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JCO:IKZF1plus 结合微小残留病——儿童急性B前体淋巴细胞白血病预后评估更精准

2018/4/27 作者:Alicia   来源: 肿瘤资讯 我要评论1
Tags: IKZF1  B前体淋巴细胞白血病  儿童  
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既往研究报道了转录因子IKZF1缺失在儿童BCP-ALL的预后意义,但IKZF1缺失合并其他基因异常的临床意义仍不明确,尤其是对于中高危组的BCP-ALL患者。鉴于此,美国汉诺威儿童血液学与肿瘤学中心的Stanulla等在以AIEOP-BFM方案治疗的患者中分析了IKZF1及合并基因缺失的预后意义,该团队的研究结果近期发表于J Clin Oncol杂志。

研究背景

当前的治疗方案可使80%的儿童急性B前体淋巴细胞白血病(BCP-ALL)获得长期治愈,但仍有相当部分患者会复发或存在治疗相关毒性。目前,分子生物学检测微小残留病(MRD)是BCP-ALL最重要的预后分层因素。根据MRD,患者可分为标危(SR)、中危(IR)和高危组(HR)。虽然,MRD预后分层可识别出治疗反应差的MRD-HR患者,但仍有大量MRD-IR的患者治疗后出现复发。因此,目前的预后分层系统不能真正反应患者复发风险,需要探索新的可靠的生物学标志,将MRD中不同预后的亚型进行精确区分,从而进行个体化治疗。

近年来,随着生物学技术的发展,研究发现大量基因异常与BCP-ALL预后相关,但在目前最新的AIEOP-BFM治疗方案中,其预后意义有限。既往研究报道了转录因子IKZF1缺失在儿童BCP-ALL的预后意义,但IKZF1缺失合并其他基因异常的临床意义仍不明确,尤其是对于中高危组的BCP-ALL患者。鉴于此,美国汉诺威儿童血液学与肿瘤学中心的Stanulla等在以AIEOP-BFM方案治疗的患者中分析了IKZF1及合并基因缺失的预后意义,该团队的研究结果近期发表于J Clin Oncol杂志。

研究方法

在Stanulla等的研究中,1999年8月至2009年5月之间,国际多中心试验AIEOP-BFM ALL 2000中德国治疗组的991例患者为分析队列,纳入的患者有完整的IKZF1、PAX5、ETV6、RB1、BTG1、EBF1、CDKN2A、CDKN2B、Xp22.33/Yp11.31 (PAR1区域; CRLF2、CSF2RA和 IL3RA 基因)和ERG基因的拷贝数信息。另外,纳入417例同一试验中意大利治疗组的患者为验证队列。



图1  患者的纳入流程图

研究结果

与单独IKZF1缺失的患者相比,IKZF1基因缺失伴CDKN2A、CDKN2B、PAX5基因缺失或PAR1区域缺失的患者无事件生存(EFS)缩短,累积复发率(CIRs)增高。CDKN2A基因纯合子和杂合子缺失均与预后相关,而CDKN2B只有纯合子缺失具有预后意义。IKZF1缺失伴ETV6、RB1、 BTG1或 EBF1基因缺失则与单独IKZF1缺失患者的预后无差异。既往研究表明,IKZF1缺失伴ERG缺失的患者预后较单独IKZF1缺失好。在这组研究中,IKZF1缺失伴CDKN2A、CDKN2B、PAX5或PAR1区域缺失的患者中,有5例患者同时有ERG缺失,这5例患者均无复发。

因此,根据IKZF拷贝数将患者分为3组:IKZF1plus组、IKZF1缺失组和IKZF1正常组(表1)。IKZF1plus定义为IKZF1缺失伴CDKN2A、CDKN2B(纯合子)、PAX5或PAR1缺失,且无ERG缺失。有IKZF1缺失但不满足IKZF1plus的患者归为IKZF1缺失组。IKZF1plus占所有BCP-ALL患者的6%。IKZF1plus的患者诊断时WBC较高,更易合并中枢神经系统白血病,极少有ETV6-RUNX1阳性,泼尼松反应和MRD预后分组更差。



表1  根据IKZF1拷贝数分组的991例患者的临床特点

在分析队列(共991例患者)中,IKZF1plus组、KZF1缺失组和KZF1正常组的5年EFS分别为53±6%、79±5%和87±1%(IKZF1plus组vs KZF1正常组,P <0.001; Fig 2A),5年CIRs分别为44±6%, 11±4%和 10±1%(IKZF1plus组vs KZF1正常组,P <0.001; Fig 2C)。

在验证队列中(共417例患者),IKZF1plus组、KZF1缺失组和KZF1正常组的5年EFS分别是44±12% 、74±7%和85±2%(IKZF1plus组vs KZF1正常组,P <0.001; Fig 2B),5年CIRs分别为44±12%、24±7%和13±2%(IKZF1plus组 vs KZF1正常组,P =0.001; Fig 2D)。



图2  对接受AIEOP-BFM方案治疗的BCP-ALL患者,按IKZF1拷贝数分组(IKZF1plus组、KZF1缺失组和KZF1正常组),各组患者的5年EFS和CIR。

由于在AIEOP-BFM试验中,MRD预后分组是最强的预后因素,因此Stanulla等进一步在MRD预后亚组中分析了IKZF1plus的预后意义。结果发现,MRD-SR、MRD-IR和MRD-HR中IKZF1plus患者的5年EFS分别为94±5%、40±10% 和30±14%,相应的5年CIRs分别为6±6%、60±10%和 60±17%(见图3)。而MRD各亚组之间IKZF1缺失的类型和数量无差异(P = 0.750)。比较诊断和复发时的IKZF1plus发现,IKZF1plus异常在诊断和复发时无差异。因此,IKZF1plus异常的患者复发率极高,尤其是MRD-IR和MRD-HR的患者。



图3  对接受AIEOP-BFM方案治疗且有MRD资料的837例BCP-ALL患者,按IKZF1拷贝数分组(IKZF1plus组、KZF1缺失组和KZF1正常组),各组患者的5年EFS和CIR

研究结论

该研究表明,IKZF1plus的患者复发率高,预后极差。对于MRD阳性的IKZF1plus的患者,AIEOP-BFM治疗基本无效,未来需探索新的更有效的治疗方案。

原始出处:



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所属期刊:J CLIN ONCOL 影响因子:26.303 期刊论坛:进入期刊论坛
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学习了.谢谢分享.

(来自:梅斯医学APP)

2018/4/27 22:05:41 回复

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