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【盘点】2018年2月Nature Medcine研究精选

2018-2-12 作者:zhangfan   来源:MedSci原创 我要评论6
Tags: Nat  Med  
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【1】封面文章--高维单核细胞分析预测PD-1单抗治疗效果


免疫检查点抑制剂彻底改变了癌症治疗,PD-1单抗已成为治疗多种晚期肿瘤的有效方法。尽管患者生存期得到极大程度改善,但大部分接受PD-1治疗的患者疾病仍会出现进展,部分患者对PD-1治疗无应答。因此开发一种有效的肿瘤免疫治疗响应预测手段十分重要。近日研究人员利用高维单细胞质量流式细胞检查的方法,对接受PD-1免疫治疗前以及12周后,IV期黑色素瘤患者外周血免疫细胞亚群进行生物信息学分析发现,在治疗期间T细胞对免疫治疗有明显的反应,治疗前后 CD14+CD16-HLA-DRhi单核细胞变化对免疫治疗响应以及总生存期具有强烈的预测能力。

【2】ECSIT突变与致死性高炎症


噬血细胞综合征(HPS)是一种致死性高炎症疾病,其特征是发热,肝脾肿大,全血细胞减少,是由于急性病毒感染导致的良性噬血组织细胞增生,目前尚不清楚这种疾病的机理,一些研究认为该疾病是由于感染、药物或肿瘤引起的,一般在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)中常见。研究人员通过外显子组测序分析,比对了ENKTL肿瘤样本和健康样本后发现,ECSIT基因中存在一个Toll途径进化保守信号介导因子(ECSIT)热点突变,编码了ECSIT中V140A位点突变(ECSIT-V140A)。ECSIT-V140A比野生型更能激活NF-κB,促进了NADPH氧化酶活性。小鼠模型发现,ECSIT-T419C突变具有更高的LPS应答NADPH氧化酶活性,够产生大量的TNF-α和IFN-γ,诱导巨噬细胞激活以及大量细胞因子分泌。

对于ENKTL患者而言,ECSIT-V140A突变导致的NF-κB激活和高HPS与不良预后有关。免疫抑制剂Thalidomide能阻止NF-κB与其靶基因启动子结合,临床研究中Thalidomide和地塞米松联用使2名患者实现3年的无病生存。

【3】小分子ACST2抑制剂用于谷氨酰胺快速代谢肿瘤的治疗


谷氨酰胺是许多细胞维持正常功能的必需氨基酸,包括生物合成、细胞信号和抗氧化损伤。癌细胞的分裂速度远快于正常细胞,因而它们需要更多的谷氨酰胺。已有研究表明,ACST2蛋白是谷氨酰胺进入癌细胞的主要转运蛋白。在肺癌乳腺癌结肠癌等癌症中,ACST2蛋白水平上调与患者存活率降低有关。抑制ACST2基因表达可显著抑制癌细胞生长。研究人员开发出强效靶向ACST2蛋白的小分子抑制剂--V-9302,可导致癌细胞扩增减少、氧化损伤增加,最终引发肿瘤细胞死亡。研究发现V-9302响应与否与ACST2转运体活性,而非ACST2蛋白表达相关。同时通过PET同位素检测,研究人员可实现V-9302靶向谷氨酰胺快速代谢肿瘤的实时监测。

【4】泛素激活酶抑制剂用于抗肿瘤治疗


泛素-蛋白酶体(UPS)是维持细胞蛋白质的稳态重要组成,目前已有多个UPS调节药物成功用于临床,例如蛋白酶体抑制剂和免疫调节酰亚胺类药物。近日研究人员发现了小分子泛素激活酶抑制剂TAK-243对于哺乳动物E1连接酶的调节作用。研究证实TAK-243治疗会导致细胞泛素结合物耗尽,导致信号事件中断,蛋白毒性应激,阻断细胞周期进程和DNA损伤修复途径进而杀死肿瘤细胞,在耐受剂量下表现出强烈且广泛的抗肿瘤活性。

【5】去泛素酶圆筒状瘤可减轻非酒精性脂肪性肝炎症状


非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种常见的肝病,目前缺乏有效的治疗药物,且发病机制认识尚不充分。去泛素化酶性圆柱瘤(CYLD)与肿瘤及炎症相关,近日研究人员证实CYLD具有NASH抑制效果。CYLD通过下调与NASH相关的E3连接酶的相互作用发挥抗炎活性。肝内CCYLD过表达可抑制脂质积聚、胰岛素抵抗、炎症和纤维化。机制上,CYLD与TAK1激酶作用,阻断下游JNK-p38级联激活。在NASH小鼠和猴模型中,重建CYLD可逆转疾病进程。



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大爰

学习并分享!!

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2018-2-18 7:10:48 回复

changjiu

学习一下谢谢

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2018-2-18 6:26:29 回复

177wUfd****(暂无昵称)

学习了.谢谢分享

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2018-2-14 0:49:23 回复

jihuaijun1112

学习学习学习

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2018-2-13 22:38:35 回复

changjiu

学习一下谢谢

(来自:梅斯医学APP)

2018-2-12 16:41:59 回复

happsf

学习

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2018-2-12 15:24:31 回复

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