韩雅玲院士：BRIGHT研究从执行到发表，如何打动JAMA芳心

4月7日，由沈阳军区总医院韩雅玲院士领导的BRIGHT研究全文正式发表于《美国医学会杂志》[JAMA 2015，313（13）:1336]。在去年美国经导管心血管治疗（TCT）年会全体大会上，韩院士曾宣布BRIGHT研究主要结果，在接受直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的急性心肌梗死（AMI）患者中，与肝素或肝素联合替罗非班相比，PCI术中和术后持续静滴3~4小时比伐芦定减少了出血事件，对缺血事件无影响，克服了既往研究中支架内血栓增加的问题。BRIGHT研究被评为2014年“全球心脏介入领域6项最重要的研究之一”。BRIGHT研究何以引来众多关注，其背后有怎样的故事？

韩雅玲教授执行：一步一脚印，严把质量关

“对待每项研究、每个环节，我们都力求尽善尽美”

BRIGHT研究覆盖23个省级行政区、82家中心，各中心规模不等，这样庞大的研究队伍是否会给研究质量带来影响？

韩院士坚定地回复记者，她所在的研究中心做每一项临床研究都秉持认真、严谨、规范的态度，对BRIGHT研究则是投入了更多热情和精力。BRIGHT研究的方案设计严格按照国际标准（大规模、随机、多中心），由韩院士、广东省人民医院陈纪言教授、沈阳军区总医院荆全民教授担任执行委员会负责人，邀请专业CRO（合同研究组织）做第三方监察，还组建了事件评价委员会，由天津泰达国际心血管病医院齐向前教授、中国人民解放军空军总医院刘朝中教授和中国医学科学院阜外医院袁晋青教授独立判定所有临床事件。

“起初我们计划纳入70家中心，但大家对这个研究的积极性很高，最后共有82家中心参与。所有中心的年急诊PCI例数均超过50例。对那些临床实践好但临床研究弱的中心，我们会相应加强质控。我们力争在每个细节上都做到尽善尽美。BRIGHT研究是数百位专家精诚合作的结晶。”

在严格把控质量的同时，韩院士在研究进展速度方面也丝毫没有放松，她说，“只有这样，才能把握机会、掌握主动权。BRIGHT研究于2012年8月入选第1例患者，2013年6月完成最后1例患者入选。JAMA杂志的审稿人曾对我们说，如果在美国，入选82家中心的2000余例患者至少需要2年。”

“研究者只有充分了解新数据、新进展，才能及时发现问题并做出调整”

尽管团队临床研究经验丰富，但韩院士坦言，“遇到的困难并不少”。比伐芦定并非新药，但在BRIGHT研究之前，只有广州军区总医院在国产比伐芦定Ⅲ期临床试验中有一些用药经验[观察比伐芦定对择期PCI患者的无事件生存率（共218例，其中110例应用比伐芦定，108例应用肝素）]。“比伐芦定在中国急性心肌梗死人群中的疗效和安全性怎样，当时我们并没有把握。”

交叉用药问题一度困扰研究组。有医生疑虑，作用温和的比伐芦定单独应用能有效抗栓吗?此时，GPI应用于临床已有十年，很多医生通常会在血栓负荷重的患者中联用GPI。这种用药习惯带来的问题是，研究初期，比伐芦定、肝素单药治疗组联用GPI的比例曾高达20%。任由此发展无疑会影响研究质量。为尽快消除医生心理疑虑，韩院士亲自上台指导用药，单用比伐芦定的良好抗栓效果很快得到证实。通过加强控制，比伐芦定和肝素单药治疗组GPI联用率最终降至4.4%、5.6%，远低于同类研究交叉用药比例，有效降低了干扰。

韩院士细数，从讨论方案到文章发表约4年时间中，200余次周讨论会、50余次月讨论会、每半年1次的研究者会议从未间断。“研究者只有充分了解新数据、新进展，才能及时发现问题并做出调整。在整个过程中，团队每位医生都在成长。”

机遇：给力的合作伙伴与最恰当的时机

“我们对Stone教授在研究数据分析以及文章修改等方面给予的帮助心存感激！”

在BRIGHT研究的共同作者中，业界大腕、美国哥伦比亚大学斯通（Gregg Stone）教授引起了记者注意，这段合作缘何而起、Stone教授又扮演怎样的角色呢？韩院士告诉记者，在2014年3月中国介入心脏病学大会（CIT），她报告了BRIGHT研究6个月随访结果，会后Stone教授主动联系韩院士表达了合作意向。5月，韩院士去美国参会，有机会与Stone教授面对面深入交谈。“他仔细询问了延长比伐芦定给药的原因，认为我们抓住了别人忽略的问题，他说这种用药设计非常巧妙。他也非常认可BRIGHT研究的高质量。”

Gregg Stone教授

“我们交流了对同类研究的看法，共同分析了现有数据，Stone教授建议在完成1年随访的同时做好向TCT大会投稿的准备。8月底，在欧洲心脏病学会（ESC）年会期间，我们再次见面，在短暂的2小时中，他逐字逐句修改了我们为TCT大会报告准备的幻灯，我们共同对研究数据做了深层次挖掘。TCT会议结束后，Stone教授对文章写作和修改提出了很多宝贵建议，小到纠正英文单词的表达，大到方法学的补充，帮助我们不断完善。”

韩院士称Stone教授的帮助让BRIGHT研究更上新台阶。双方也在合作中收获了真挚的友谊。Stone教授在送给韩院士的礼物中赠言，“BRIGHT 研究对我非常特别，它让我们成为密切的朋友，你应该为BRIGHT研究给中国带来的荣耀而自豪！”

“很幸运，我们乘上了热点话题‘东风’”

在BRIGHT研究进行期间，同类重要研究相继发布。EUROMAX研究显示，拟行 PCI 患者在转运途中接受比伐芦定治疗可降低患者大出血风险，改善30天临床预后。而在2014年美国心脏病学会（ACC）年会公布的HEAT-PPCI研究结果却出人意料：与普通肝素相比，比伐芦定治疗术后30天支架内血栓发生率和再梗死率高于肝素；出血风险与肝素相比没有显著差异。不一致的结果引起了业界对“比伐芦定与肝素孰优孰劣”的激烈讨论。

在这个紧要时刻，BRIGHT研究结果发布。术后延长比伐芦定给药时间及取得的效果获得了绝大多数专家的认可。国内外多家媒体在第一时间进行了详细报道。BRIGHT研究被评为2014年“全球心脏介入领域6项最重要的研究之一”。韩院士表示，“很幸运，我们乘上了热点话题‘东风’！”

EUROMAX主要研究者斯特格（Philippe Steg）教授称，“一切都很合乎逻辑（Everything seems to fit into place now），这些数据为我们指明了方向！”他说，BRIGHT研究最另人兴奋的发现是降低了支架内血栓风险，这与EUROMAX亚组分析结果一致，EUROMAX研究中比伐芦定组在PCI后继续给药4小时，其中大部分为低剂量[0.25 mg/（kg·h）]给药，部分以PCI剂量[1.75 mg/（kg·h）]给药，后一部分患者急性支架内血栓风险降低。

既往对比伐芦定持质疑态度的HEAT-PPCI主要研究者斯特布尔斯（Rod Stables）教授也“妥协”称，这（BRIGHT研究）是很好的证据，能为更安全、更有效的抗栓治疗提供指导，如果患者可以负担，延长给药能带来切实的临床获益。

对于很多医生关注的比伐芦定成本问题，Stone教授在接受TCTMD的采访时回应到，支架内血栓是严重并发症，大部分医生都会认同“在降低血栓风险上的花费是值得的”。且支架内血栓事件本身的治疗也很昂贵，延长比伐芦定给药实际也能挽回部分成本。Stone教授表示，HEAT-PPCI单中心试验提出了“接受直接PCI的STEMI患者使用比伐芦定是否合适”这一争议话题，大规模、多中心的BRIGHT研究将此问题“迎刃而解”。

成果：水到渠成，打动JAMA芳心

当问及投稿经历时，从韩院士“往事不堪回首”的语气中，记者不仅读出了他们的艰辛，更多的是一种坚韧。韩院士说，TCT大会结束后，他们马上着手文章写作，11月初，第一稿完成。Stone教授建议投《新英格兰医学杂志》，虽然未被接收，但仍感谢他们提出很好的修改意见。12月24日，他们将文章投向JAMA，此时文章已改动过半，最大的变化是更详细地描述了术后用药方案。

2月14日，JAMA编辑部提出50余条修改意见，并要求在3天之内发回版权转让协议、作者著作权转让协议和英文研究方案。正值春节，团队成员放弃原定休假计划，全力应对这场硬战。3天内，他们翻译了2万余字的英文研究方案，非常艰难地在最后1天收集到19位作者的签名。紧接着，2月19日，JAMA发来审稿专家100余条修改意见，要求4天之内返回。韩院士、Stone教授以及沈阳军区总医院李毅、赵昕、梁振洋医生等人领取不同的问题，每天工作到凌晨三四点，整整4天，终于完成任务，其中的辛苦不必细说。

在与韩院士的交谈中，记者深刻地感受到，BRIGHT研究的论文只是冰山一角，支撑它的是整个团队的辛勤耕耘、无数个不眠之夜、无数次奔走努力、以及真诚的合作和友谊。