看了又看，想了又想——一线抗乙肝病毒口服药物的选择
2018-12-17 张骏延 高键 张骏延 高键
乙型肝炎，是一种常见病。全世界约有2亿5千万乙肝病毒携带者[1,2]。同时必须要提到的是，肝细胞癌(HCC)中，有约45%是因乙型肝炎所致；肝硬化中，有约30%是因乙型肝炎所致。[3]每年致死人数约一百万。
乙肝很吓人
乙型肝炎，是一种常见病。全世界约有2亿5千万乙肝病毒携带者[1，2]。同时必须要提到的是，肝细胞癌(HCC)中，有约45%是因乙型肝炎所致；肝硬化中，有约30%是因乙型肝炎所致。[3]每年致死人数约一百万[4]。在做医学生的时候，老师告诉我们，这个疾病的发展过程是：乙肝→肝纤维化→肝硬化→肝细胞癌(HCC)，而且这是一条不可逆转的路径。1981年发表在柳叶刀著名的前瞻队列证实，乙肝病毒携带者罹患肝细胞癌的风险，是未携带乙肝病毒人群的223倍[5]。
乙肝治疗很喜人
近年来在乙肝抗病毒领域的几个突破性的研究，为我们认识和治疗这一个常见病，提供了明确的证据。
1.明确了拉米夫定可以推迟乙肝患者进展为肝癌或肝功能失代偿[6]；
2.长期口服替诺福韦可以在降低病毒载量的同时逆转肝硬化以及肝纤维化[7]；
3.口服替诺福韦可以阻断乙肝病毒的母婴传播[8]；
这些强力的证据，改写了我们做医学生时候的知识。
乙肝治疗的新发现
在刚刚过去的1个月，乙肝抗病毒领域又有了一次热点讨论。韩国对长期使用替诺福韦和恩替卡韦的患者数据，进行了真实世界的分析。结论是：长期使用口服抗乙病毒药物的患者，发展为肝细胞癌(HCC)的风险，替诺福韦小于恩替卡韦。也就是说：慢性乙型肝炎患者使用替诺福韦治疗，其肝细胞癌风险明显低于使用恩替卡韦治疗(0.64/100人年vs. 1.06/100人年)。替诺福韦优于恩替卡韦，可以将HCC风险降低约32-39％，可能对预防慢性乙型肝炎患者罹患HCC具有相当大的临床意义。这一结果在2018年9月27日被发表在 JAMA ONCOLOGY 上[9]。
·数据来源
韩国的医务工作者，从韩国的「国家健康保险服务系统」(National Health Insurance Service-NHIS)中采集了相关数据，建立了一个队列。文章中提到，在韩国，NHIS是唯一一个提供健康保险的体系，覆盖了超过99%的人口。在这个系统中，有治疗、检查、诊断、处方、社会人口统计资料、生活方式以及与健康有关的信息(比如吸烟的情况)。
上述数据的来源，正如新英格兰医学所谈到的，属于「真实世界的研究」，其研究结果是对经典研究的必要补充[10]。
韩国研究自 NHIS 系统中纳入了乙肝新发患者，起始治疗采用替诺福韦(TDF)的有12，692 例，起始治疗采用恩替卡韦(ETV) 的有11，464例。这组数据起始自2012年1月1日，截止至2016年12月31日。
研究者同时建立了一个来自于一家三级转诊中心数据的队列，作为验证。这个医院的数据起始自2010年1月1日，截止至2017年10月31日。其中 ETV 治疗的患者1，560名，TDF 治疗的患者1，141名。
·惊人发现
为了读者阅读方便，我们根据原始文献整理了如下表格。
这一结果的解释是：
这两组数据表明，在校正了众多可能对HCC 发生结局有影响的因素之后，患者治疗采用TDF 较比 ETV，发生肝细胞癌的风险下降34%-39%。
在医院队列，这些校正的因素包括：年龄、性别、e 抗原阳性、HBV-DNA 水平、谷丙转氨酶(ALT)、白蛋白、凝血时间、血小板、糖尿病、肝硬化、腹水、静脉曲张和病毒学应答。
归根到底一句话：
在患者的基础状况一致的情形下，选择TDF 抗病毒治疗，发生肝细胞癌的风险及死亡和移植风险都小于 ETV。
虽然医院队列中，死亡和移植风险在两组统计学没有意义，但绝不表明两组无差异。
·小心再小心
估计是这个发现太震惊了，研究人员又做了几个倾向性评分(Propensity Score，PS)的模型。PS是目前非常好的校正基线的统计学方法，尤其是在大样本的时候非常实用。结合之前的多因素分析，在 HCC 发生的终点事件上，作者采用了多种不同的分析，包括：
1.NHIS 队列的多因素分析
2.NHIS 队列整体数据的 PS
3.NHIS 队列中PS 的风险竞争模型
4.NHIS 队列中基线无肝硬化的 PS
5.NHIS 队列中基线有肝硬化的 PS
6.医院整体数据的多因素分析
7.医院队列整体数据的 PS
8.医院队列基线有肝硬化的 PS
9.医院队列的逆概率加权分析
10.其它(后续再谈)
上述9个分析，无论哪种模型，都显示出HCC 发生的风险，TDF 组均小于ETV组。
医院验证队列中采用年龄、性别、HBeAg阳性、血清HBV DNA、ALT、白蛋白、总胆红素水平、国际标准化比率、血小板计数、肌酐浓度、糖尿病；高血压；肝硬化；腹水；Child-Pugh评分等19个变量计算倾向评分。这些变量被认为可能同时影响暴露和结局。
·到底少发生多少HCC
以 NHIS 的全队列为例，TDF 的 HCC 发生率为0.64/100人年，ETV 的 HCC 发生率为1.06/100人年。
在补充文件中，作者经过计算，得到如下结论：若3年治疗采用 TDF 替代 ETV，则会减少138名 HCC 的发生。若4年治疗采用 TDF替代 ETV，则会减少185名 HCC 的发生。
·PS——帮我们找到另外一半
简单的理解，原来在非随机对照研究中，如果不采用多因素的方法，就需要将TDF 治疗组中的患者基线与 ETV 治疗组中的患者基线，做1：1的配对。在配对的时候，需要考虑年龄、性别、HBV-DNA 等诸多因素，其过程非常繁琐。
如在TDF 组中找到一名患者「老内」，67岁，男性，e 抗原阳性、HBV-DNA 基线水平8个 log。
配对的时候，我们需要在ETV 组找到一名患者「老外」，67岁上下，男性，e 抗原阳性，HBV-DAN 基线水平8个 log。
以上仅仅是考虑了4个因素，配对的工作量已经很大。韩国队列研究中谈到的众多因素，假如进行配对比较，其工作量是惊人的。PS 是将上述诸多维度的情形，下调成为一个维度，即Propensity Score。
总结
这是一项来源于韩国国家医疗数据库和三级医院数据库的观察性研究，存在很多难以校正的混杂和偏倚，比如患者对治疗的依从性、患者的家族史等等。但考虑到采用抗病毒治疗的乙肝患者中比较低的肝癌发生率，进行RCT比较两组在预防肝癌上是否有差异需要非常大的样本量和很长的随访时间，因此难以实施。这样一个大样本的真实世界研究应该是一个回答这个问题的较好方法。作者在文中也采用了多种统计分析方法尽量避免混杂因素的影响，而且得到了比较一致的结果，说明该研究的结论比较可靠。
治疗抉择时，还需要根据医生的经验和患者的情况，以及降病毒载量、血清学逆转等多方面进行综合考虑。
最后，该结论仍然需要在其它国家，特别是乙肝和肝癌发生率比较高的中国进一步进行验证。期待中国传染领域的专家，展示进一步的证据。
我们的遐(瞎)想
学习和理解PS 的时候，脑补一下三体中的画面：三维世界向二维空间跌落，而跌落始于歌者的二向箔。从多维降到一维，不是谈物理，此处多维指患者基线的不同状态。
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