速看！葛均波院士Nature子刊谈心血管疾病治疗靶点

哺乳动物的KATs根据其细胞定位分为两类：核型KATs（A型）和细胞质型KATs（B型），大多数KATs为A型，只有少部分为B型。KDACs分为四大类：I类，II类（进一步细分为IIa和IIb类），III类（sirtuins，其中只有SIRT1，SIRT2和SIRT3具有强去乙酰化酶活力)和IV类HDACs，除了HDAC1和HDAC7，在线粒体上没有发现非III类的HDACs。研究发现这些乙酰基转移酶和去乙酰化酶通过赖氨酸乙酰化修饰调控心血管疾病发生和发展。

KATs和KDACs通过组蛋白乙酰化调控基因表达。高血压是心血管疾病的主要风险因素之一。关于血管内皮细胞的研究发现，组蛋白的乙酰化水平与肌细胞增强因子2下游基因的表达和内皮素-1的表达相关联，进而影响到高血压的发生。去乙酰化酶HDAC3通过去乙酰化作用增强盐皮质激素受体的转录活性，促进高血压的发展。而去乙酰化酶SIRT3通过调控线粒体蛋白的活力，SIRT1调控eNOS的活力，对高血压的发展起到保护作用。推测去乙酰化酶HDAC3，SIRT1和SIRT3可能是高血压早期诊断和治疗的潜在靶标。

研究发现赖氨酸乙酰化修饰参与血管疾病的发生。组蛋白乙酰化酶p300激活血管平滑肌细胞分化相关基因，iNOS, nNOS以及促炎症因子的表达参与动脉粥样硬化发生。Sirtuin家族去乙酰化酶SIRT1和SIRT3通过调控线粒体ROS产生和自噬对动脉粥样硬化和糖尿病引发的血管病变起保护作用。近期研究表明，去乙酰化酶HDAC1对血管钙化起到保护作用。这表明Sirtuin家族蛋白的激动剂具备治疗血管疾病的潜力。

疾病晚期，由于损伤引发心率失常，心肌肥大，心肌纤维化等病变，最终导致心衰。去乙酰化酶HDAC1和HDAC2控制心肌细胞钙离子通道蛋白的表达，去乙酰化酶SIRT1控制钠离子通道的定位，进而控制心率。去乙酰化酶HDAC6通过去除微管蛋白的乙酰化，破坏心肌收缩能力而引发心率失常。

在心衰的心肌重构过程中Class II HDACs（HDAC4、HDAC5和 HDAC9）通过抑制肥大相关转录因子GATA4、SRF、 MEF2和myocardin抑制心肌肥大，Sirtuin家族SIRT1、SIRT2、SIRT3也对心肌肥大起到抑制作用，其中SIRT3主要调控线粒体功能抑制心肌肥大和抑制SMAD信号通路抑制心肌纤维化。与class II and III HDACs,不同，class I HDACs（如HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8）可以促进病理的心肌增生，损害心脏功能。据此，class I HDAC抑制剂和sirtuin家族蛋白的激动剂可能对心脏病理重构具有的保护作用。

心梗患者经血管再开通治疗后再灌注心肌供血会引发一过性心肌缺血再灌注损伤，对心肌细胞造成额外的损伤。去乙酰化酶HDAC6通过去除过氧化物还原酶1的乙酰化修饰，下调其活力，造成ROS生成，加重缺血再灌注损伤；而位于心肌细胞线粒体中的HDAC1同样对缺血再灌注损伤具有促进作用。相反sirtuin家族去乙酰化酶SIRT1、SIRT3和SIRT7通过保护线粒体功能或抑制凋亡通路,缓解缺血再灌注损伤引发的心肌细胞死亡。因此，靶向HDAC6和线粒体中HDAC1的抑制剂将是减轻术后心肌缺血再灌注损伤的潜在药物，而靶向sirtuin家族的激动剂同样有助于心梗术后的恢复。

血管新生是一种自发的循环功能恢复机制，对缺血性心脏病预防和心脏病患者术后恢复至关重要，研究发现在血管新生的关键因子血管内皮生长因子（VEGF）信号调节中KATs和KDACs同样具有关键作用。KATs和KDACs对血管新生的调控主要包括以下3个方面：第一，通过调节VEGF转录因子HIF1的稳定性来控制VEGF的表达；第二，通过调节VEGFR2的表达和其激酶活性来控制信号的产生；最后，通过参与VEGF下游的信号传递途径来控制促血管生成基因的表达。目前，靶向去乙酰化酶的一些药物在血管生成的作用还有争议，去乙酰化酶抑制剂因其抑制血管再生的功效，获得FDA批准的用于癌症治疗，然而一些研究发现，长时间的去乙酰化酶抑制剂给药对于心肌梗死老鼠的血管新生具有促进作用。因此，针对缺血性心脏病血管新生的去乙酰化酶靶向药物还有待于进一步挖掘和验证。