「肿瘤·对话」郭晔教授：弥漫大B细胞淋巴瘤的新药进展与探索！

亮点：新型抗体药物如靶向CD79b的ADC药物等在DLBCL治疗中疗效显著，毒性可控！

核心观点：在DLBCL中，CAR-T细胞疗法进军二线挑战巨大，新型抗体药药物联合一线R-CHOP是未来趋势！

郭教授您好，首先请您简单介绍一下目前DLBCL一线治疗方案选择有哪些？

目前，DLBCL的一线治疗方案绝大多数仍在沿用经典的R-CHOP方案。R-CHOP方案已在临床应用30年之久，即利妥昔单抗加CHOP化疗方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松），此方案可在疗效和毒副反应之间取得很好的平衡，约70%的DLBCL患者能够达到5年无病生存甚至治愈。

不过，仍有30%的患者在接受R-CHOP方案后仍出现疾病进展。近年来，针对R-CHOP的改良方案一直在研究探索中，多数方案采用R-CHOP+X的模式。遗憾的是，很多联合探索模式III期临床研究结果均为阴性。因此，截至目前，R-CHOP仍然是国际公认的DLBCL治疗的一线标准。

在过去两三年间，新型抗体特别是ADC药物，也加入DLBCL的一线治疗行列，其中代表性药物为维泊妥珠单抗（Polatuzumab）。在POLARIX研究III期临床试验中，维泊妥珠单抗联合R-CHOP与R-CHOP相比，在主要终点无进展生存期（PFS）获得较高的生存改善。基于此，已获国内及欧盟批准上市，另外美国FDA也正在进行最终评审，预计很大机会获批上市。在POLARIX研究数据中，虽然维泊妥珠单抗联合R-CHOP并未改善总生存期，但总体看来，这种新型方案与传统方案相比，可在不增加毒性的基础上提高PFS，具有一定临床意义。不过最终的生存结局还需要进一步长期随访。

CAR-T疗法作为一种创新疗法为难治/复发性（R/R）DLBCL患者提供了新的选择，请您谈一谈CAR-T疗法未来进入R/R DLBCL患者的二线治疗还需要突破哪些障碍？

在过去5年，CAR-T疗法已成为白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤较为热门的细胞免疫疗法，并开展了大量的临床研究，也有相应的CAR-T产品问世。在DLBCL中，美国FDA已经批准三款针对CD19的CAR-T产品，国内已有两款获批。

目前来看，CAR-T疗法适合人群主要是移植治疗失败或者不适合做移植的DLBCL患者，即三线或更后线的挽救性治疗。一项III期临床试验随访结果显示，CAR-T疗法5年OS可达到40%左右。也就是说，约40%患者经CAR-T治疗后可获得长期生存获益甚至治愈的效果，这就提示细胞免疫治疗或许可前移至二线治疗。

美国的3项临床试验结果已经证实CAR-T疗法有望进入二线治疗。目前已有3项临床试验问世，有趣的是，这3项临床试验中，其中2项获得阳性结果，但一项为阴性结果。3项研究在整体试验设计上比较类似，但在具体操作上有一定差别。基于2项阳性研究，美国FDA将2款针对CD19的CAR-T产品批准为短期复发、特别是一线治疗后1年内复发DLBCL患者的二线治疗。

目前，对于CAR-T疗法是否可以绝对前移进入二线治疗，还有一定争议。首先，绝大部分DLBCL 1年内复发或疾病进展概率相对较低。另外，传统的挽救化疗+自体干细胞移植已经开展多年，也是国际上较为认可的治疗模式，大部分移植中心也拥有比较丰富的经验，对于CAR-T产品进入二线治疗以惠及更多人群，也需要基于于其成本效益的考量。最后，CAR-T疗法是一种比较复杂的细胞免疫疗法，对实施中心、医院、研究所及临床医生的经验等要求较高，而且在治疗后毒副作用的处理上也面临巨大挑战。

总体而言，在临床医生具备丰富经验的基础上，对于部分短期复发且经济条件相对较好的患者，可考虑采用CAR-T疗法作为二线挽救治疗。若只是晚期复发，特别是在2年内复发且年龄较小的患者，传统的挽救化疗+自体干细胞移植仍然是一种标准治疗手段。

抗体药物已成为国内外各大药企的研发重点及开拓肿瘤免疫市场的主力军，请您介绍一下近来针对R/R DLBCL新型抗体药物进展？

众所周知，淋巴瘤细胞表面存在很多特异性受体，如CD20，也开发出了相应的1/2/3代CD20抗体，在DLBCL及其他B细胞淋巴瘤中已取得很大成功，也极大地改善了B细胞淋巴瘤的治疗效果。

自CD20抗体问世后，越拉越多研究者包括药企等均开始关注更多的关键性受体，其中较为有代表性的是CD79b，进而衍生出针对其抗体的ADC药物。多数受体和抗体结合后会发生内嵌，比较符合ADC药物将细胞毒性药物泵入肿瘤细胞产生特异性杀伤效果的特征。CD79b的ADC药物（如罗氏的注射用维泊妥珠单抗）已在国内外获批二线及一线治疗。

在新型抗体中，也有很多结构改变及新的尝试，例如针对传统的CD20抗体，国内已有药企衍生出了ADC药物。另外，CD19已经被公认是成熟B细胞淋巴瘤的有效靶点，部分药企已经开发出了基于CD19的ADC药物。这两款药物，无论是单药或是联合治疗均有适应症获美国FDA批准，而且CD19单抗和其对应的ADC药物，也在国内完成桥接研究，有望在短期内国内获批。

近年来，免疫治疗也取得了很大进步，特别是基于CD3抗体的双抗特异性抗体药物，在淋巴瘤治疗领域取得较大进展。目前，各大药企已有多款双抗产品治疗B细胞淋巴瘤，通常基于CD3，CD19及CD20组成双特异性抗体。不同于CAR-T细胞需要TCR受体激发T细胞活性，此类抗体药物主要通过依托CD19和CD20特异性结合B细胞肿瘤，另外一端的CD3可将T细胞吸引过来，直接对附近肿瘤细胞进行杀伤。目前已有一款针对CD3和CD20的双抗药物进入Ⅱ期或Ⅲ期研究，罗氏CD20/CD3双抗Lunsumio已获欧盟批准用于滤泡淋巴瘤的治疗，另一款抗体也有望获美国FDA批准用于复发难治性淋巴瘤的治疗。此外，双抗药物还可与一线R-CHOP联合治疗，对比现有复发难治性淋巴瘤患者的疗效，其表现非常出色。

很期待未来双抗药物在一线联合R-CHOP能够对患者整体无进展生存和总生存产生积极影响，若毒性可控安全性较好，有望造福更多DLBCL患者。

您的团队目前在DLBCL领域开展或计划开展的研究有哪些？未来的期望是什么?

我们东方医院新药临床中心主要致力于抗肿瘤新药的早期研发，大部分临床研究处于I期或IIa期阶段，因此，研究的药物大部分都比较新。在血液肿瘤领域，开展了一些新型药物研究，还与国内知名研究中心如北京肿瘤医院等有很多合作项目。目前在研的双抗药物包括CD3/CD19的双抗，也有很多的临床探索。

除此以外，对B细胞淋巴瘤的新型药物也有研发，承接了一些跨国药企的ADC药物临床试验如靶向酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）抑制剂的ADC药物，在I期研究中对B细胞淋巴瘤显示出很好的疗效，目前已经在开展多中心临床研究。很多B细胞淋巴瘤存在MYC基因扩增或高表达，被认为是侵袭性B细胞淋巴瘤即双打击或多重打击淋巴瘤的关键基因，我们中心也承接一些MYC抑制剂针对MYC融合的侵袭性B细胞淋巴瘤的治疗试验，不过此类疾病发病率较低，因此挑战性也较大。另外，对于细胞免疫治疗，除了以往承接的国内CD19-CART产品外，我们中心也在进行弥漫大B和滤泡细胞淋巴瘤的研究，也顺利通过了国家药监局的核查。总体而言，我们中心对于淋巴瘤特别是B细胞淋巴瘤方面做了很多新药探索。

对于T细胞淋巴瘤，也在承接一些创新性的靶向药物的开发，如针对外周T细胞或者其他侵袭性T细胞淋巴瘤的特异性药物等。未来也将继续承接一些跨国药企和国内公司开发的新型药物如PI3K抑制剂等。未来针对淋巴瘤的新药研究，也希望能为Ⅱ/Ⅲ期临床试验阶段做出贡献。