AUA 2014：肾癌新进展

2014年5月16-21日，美国泌尿外科年会在奥兰多如期举行。肾癌作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，受到了广泛关注。会议期间共有154篇相关报道，其中基础研究37篇，临床研究117篇，涉及肾癌的流行病学与社会经济学、基础、筛查、诊断及治疗的各个方面。

在基础研究方面，大量研究表明microRNAs在肿瘤的诊断和治疗上起着重要作用。Tomoaki Ishihara等研究了共同位于9q22.32的MicroRNA-23b (miR-23b) 和 miR-27b，发现两者在肾癌中表达均下调。随后，进一步利用RT-PCR方法研究了27例手术标本中miR-23b 和 miR-27b的表达，并分析与肿瘤临床病理特点的相关性。接着进行细胞转染鉴定miR-23b/27b的下游靶点。结果提示，miR-23b/27b在肾癌中表达显著降低（P<0.0001 ，P=0.0002），复发组与无复发组相比两者水平均显著降低（P=0.0147，p=0.0313），高肿瘤分期病人（T3以上）表达量显著低于低分期病人（T2以下）(P=0.0257 and P=0.0146)，并且低miR-23b/27b组具有更低的总生存率（P=0.0664）。细胞实验提示，miR-23b/27b具有22个靶基因。因此，他们认为，miR-23b/27b具有抑癌作用，可能成为肿瘤预后的一个生物标记。

异常的基因甲基化将会降低基因的表达、抑制细胞功能，从而促进恶性肿瘤的发生。近期的研究表明，第1外显子甲基化比启动子甲基化和基因突变更能引起基因沉默。然而，外显子甲基化在泌尿外科肿瘤中的重要性还没有相关报道。Fei Lian等用MALDI-TOF MS方法测定了VHL基因的第一个外显子甲基化情况。他们提取了48个病人标本的基因组DNA，直接测序及进行甲基化特异性PCR，如果至少有1个CpG岛甲基化超过50%，则该样本被称为过甲基化。结果43个样品中9个出现外显子1甲基化，其中3个过甲基化。仅有1例同时出现外显子1与启动子甲基化。此方法测定外显子1甲基化的敏感性和特异性均为100%。因此，他们认为MALDI-TOF MS与其它测定甲基化的方法相比敏感度和特异度均有所增加，而且他们发现外显子1甲基化是除突变和启动子甲基化之外导致基因沉默的又一大原因。当然，更大样本的研究有待进行，用以评估其在肾癌诊断与监测中的作用。

TNF-α可诱导上皮间质转变（EMT）促进肿瘤的发展，并且可以调节干细胞标记物CD44的表达。日本的Shuji Mikami等通过研究肾癌中TNF-α的重要性及CD44的表达，提出二者与肿瘤的侵袭、转移和对靶向治疗的耐药性密切相关。他们收集了120例原发性肾细胞癌，11例未经治疗的转移性肾细胞癌，10例经舒尼替尼治疗的转移性肾细胞癌，通过观察EMT相关基因及CD44表达情况，分析TNF-α在EMT中的作用。结果发现，在高级别的肾细胞癌中，TNF-α和CD44显著高表达，且TNF-α与CD44的表达相关，TNF-α与CD44的高表达是肿瘤不良预后的一个预测因子。另外，在舒尼替尼治疗的转移性肾癌中，CD44高表达的肿瘤比低表达者具有更短的耐药时间，CD44的表达在经舒尼替尼治疗的肿瘤中显著高于未治疗者。因此，他们推断，TNF-α通过诱导EMT而在肾癌进展中起了重要作用，并且通过诱导CD44的表达参与了肿瘤对舒尼替尼的耐药。针对TNF-α和CD44的治疗可能为改善舒尼替尼耐药性肾癌的预后提供一个新的途径。

在肾癌的诊断方面，荷兰的Kazuhiro Nagao等报道了肾细胞癌的一种新的潜在标记：脂肪酸结合蛋白7（FABP7）。他们对60例肾癌和20例正常肾组织进行表达谱分析，在肿瘤组织中过表达的所有基因中， 发现FABP7具有最高的平均表达量，且不同个体表达量不同。进一步的免疫组化分析结果显示FABP7的表达与肿瘤的远处转移显著相关（P<0.05）。另外，抑制FABP7功能可以显著抑制A498细胞的生长。由此推断，FABP7可能成为转移性肾癌的治疗靶点及诊断标记物。

传统的R.E.N.A.L肾肿瘤评分系统已沿用多年，近期一种新的更简洁的评分系统：DAP评分系统逐渐进入医生的视野。Motohiro Maeda等回顾性研究了127例接受肾部分切除术的病人，分析DAP评分与手术结局之间的关系。他们分别应用R.E.N.A.L系统和DAP系统对病人进行评分，所有的病人都在手术前和术后6个月进行肾脏核素扫描以评价有效肾血浆流量(ERPF)。他们通过比较两种评分与eGFR、ERPF、缺血时间的关系评价两个系统的优劣。结果单变量和多变量分析均提示DAP评分系统与eGFR、ERPF的变化，及缺血时间之间的关系更为紧密。因些，他们认为DAP肾肿瘤评分系统在评价肾小肿瘤方面是有效的，而且可能成为一个比R.E.N.A.L更好的预测术后肾功能变化及缺血时间的因子。

肾癌的治疗方面，关于肾脏小占位的处理方式，一项截止于2011年2月的meta分析提示肾部分切除术（PN）相比于根治性切除术（RN）具有更高的总生存率。然而，在PN与RN的随机试验中（EORTC30904）,RN组的总生存率明显高于PN组，尽管在相同的肿瘤结局下PN组更少地出现中度肾功能障碍。Helen R Levey等近期针对PN和RN总生存率作了系统性分析，文献资料更新至2013年9月1日，所有研究都符合准入标准，风险比（HR）和异质性被分别计算出来。结果显示，所有26个研究中，16个或者仅报道了未调整的生存分析，或者因未设定肿瘤大小上限从而囊括了大量接受RP的局部晚期病例。剩下的10个研究符合要求进行meta分析，结果提示合并后的风险比（HR）PN优于RN，尽管在不同研究之间存在异质性争议。

肾癌术后的影像学监测可以早期识别肿瘤复发，复发率与肿瘤的分期相关。Michael Feuerstein等针对老年肾癌患者进行了一项人群队列研究，描述了不同病人肾癌术后胸部和腹部的影像学监测策略。他们选取了2000年至2007年间65岁以上且接受部分切除术或根治术的肾癌患者。淋巴结阳性或已转移、无分期的病人被剔除。主要终点为术后4至36个月胸部（X线或CT）和腹部（CT或MRI）影像学检查。他们评估了术后4-12个月，12-24个月，24-36个月的检查频率，并用分期来分层。结果提示，尽管影像学监测与肿瘤的分期分级相关，在观察到的低分期病人组中存在腹部过度检查现象，而在高分期组中存在胸部检查不足情况。新的影像学监测指南应该尽量减少无根据的变动，促进基于风险的肾癌术后管理模式。

尽管肾部分切除术是≤7 cm的肾肿瘤的标准治疗方案，但是对那些仅侵犯肾窦脂肪的cT3a病人，根治性切除术一直存在争议。韩国的Kyo Chul Koo等比较了这类肿瘤分别采用PN与RN的肿瘤结局。他们收集了401例无转移的肾细胞癌，平均随访时间43.5个月，PN组复发率为6.7%（7/104），RN组复发率为25%（25/297），6名复发的PN组病人为手术切缘阳性，1名为阴性但有肉瘤样分化。两组的5年无复发生存率（P=0.664）和肿瘤特异性生存率（P=0.658）均无显著性差异。多变量分析提示切缘阳性、分期、肉瘤样变及手术方式是复发的重要因素，而高龄、分期和肉瘤样变则是肿瘤特异性死亡的重要因素。因此，他们认为对于cT3a且≤7 cm的肾癌，PN并不比RN有更差的肿瘤结局。如果可以确保切缘阴性，这类病人可以考虑PN方式以更好地保存肾功能。

近期有研究表明，他汀类药物的使用与肾癌肿瘤特异性生存率（CSS）的改善相关，Hak Lee等通过多中心的回顾性研究，选取了术前存在血脂异常或者术后出现血脂异常的病人。研究的主要终点是无进展生存（PFS），次级终点是肿瘤特异性生存（CSS）和总生存率（OS）。结果显示，155名病人中44名（28.3%）疾病进展，其中22名（14.1%）死亡。一共有92（59.3%）名病人在服用他汀类药物。平均随访时间为68个月，服药组与未服药组相比人口统计学和临床一般资料如年龄、高血压、糖尿病等均无统计学意义。统计学分析显示，服用他汀类药物的病人比未服用者具有更高的PFS，5年生存率分别是91%和70%（P<0.001），因此他们认为服用他汀类药物的病人具有更好的PFS和CSS，但其机制还有待进一步研究。

本次大会报道的肾癌基础与临床的各项进展充分体现了国际泌尿外科的快速发展，尤其是肾癌相关的生物标记，以及不同分期肾癌最优处理方式的选择方面有了较大进步。通过世界各地研究所与临床科室的共同努力，肾癌的神秘面纱正被慢慢揭开。相信人类占胜肾癌的一天终将到来！