黄晓军：2017年度造血干细胞移植研究进展回顾
2018-02-04 闫晨华 黄晓军 中华医学信息导报
骨髓移植（即：造血干细胞移植，HSCT）是根治血液系统恶性疾病的有效方法之一。近年来，随着在世界范围内，单倍体相合造血干细胞移植（Haplo-HSCT）技术的迅速发展，已经基本解决了供者来源匮乏的问题，使每个需要接受HSCT的患者都能够找到合适的供者。并且，随着Haplo-HSCT体系的不断优化，其已经成为人类白细胞抗原（HLA）相合同胞移植、无关供者移植及脐血移植之外的一种重要移植手段。
骨髓移植（即：造血干细胞移植，HSCT）是根治血液系统恶性疾病的有效方法之一。近年来，随着在世界范围内，单倍体相合造血干细胞移植（Haplo-HSCT）技术的迅速发展，已经基本解决了供者来源匮乏的问题，使每个需要接受HSCT的患者都能够找到合适的供者。并且，随着Haplo-HSCT体系的不断优化，其已经成为人类白细胞抗原（HLA）相合同胞移植、无关供者移植及脐血移植之外的一种重要移植手段。
01.Haplo-HSCT在全世界范围内快速发展
在欧洲，欧洲骨髓移植登记组（EBMT）的数据显示，每年HSCT例数超过40 000例，其中异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）约占50%。在allo-HSCT中，Haplo-HSCT例数近年来飞速上涨，年均已经超过2000例，较前一年增加了约500例。在美国，国际骨髓移植登记组（CIBMTR）的数据显示，每年allo-HSCT例数已经超过8000例，其中HaploHSCT约1000例占12.5%。在中国，中国骨髓移植登记组（CBMTR）2017年上半年的数据显示，HSCT共3477例（半年），其中allo-HSCT 2717例占78%，较2016年上半年增加约500例；在allo-HSCT中，Haplo-HSCT例数飞速上涨，从2008年全年的313例（约占30%），增加至2017年上半年1491例（约占55%）。
随着Haplo-HSCT技术的快速发展，以及其安全性和有效性不断被证实，除了急性白血病和骨髓增生异常综合征之外，Haplo-HSCT在其他疾病中的疗效也不断被证实，使其应用范围越来越广泛。中国的资料显示，与HLA相合同胞移植相比，Haplo-HCST治疗重型再生障碍性贫血（SAA）可以获得同样的疗效（1年无植入失败的生存率：86.3% vs 80.3%，P=0.659）。因此，接受Haplo-HSCT的SAA患者例数近年来不断增加。CBMTR的资料显示，仅2017年上半年接受Haplo-HSCT的SAA患者就达到277例，比2008年全年的59例增长了约4.5倍。此外，2017年EBMT的研究证实，与HLA相合同胞移植相比，Haplo-HSCT治疗难治复发的霍奇金淋巴瘤可以获得同样的疗效[1年非复发病死率（NRM）：17% vs 13%，P=0.26；2年复发率（CIR）：39% vs 49%，P=0.047；2年总体生存率（OS）：67% vs 71%，P>0.05；2年无进展生存率（PFS）：43% vs 38%，P>0.05]。另外，中国的资料也证实，Haplo-HSCT治疗难治复发的非霍奇金淋巴瘤可以获得与HLA相合同胞移植同样的疗效（2年NRM：21.7% vs 35.0%；2年CIR：41.7% vs 35.0%， P=0.37，P=0.32；2年OS：52.8% vs 57.8%，P=0.83；2年PFS：52.1% vs 56.6%，P=0.75）。
02.最佳供者的选择：供者选择的经典原则受到挑战
Haplo-HSCT的快速发展解决了供者来源匮乏的问题，使每一例即将接受HSCT的患者都能够找到一个或多个单倍体亲缘供者。那么，如何在多个单倍体亲缘供者中选择最合适的供者，成为困扰移植医师的问题。2017年，来自EBMT、美国和中国的资料对这一问题进行了系统的阐述。（1）美国霍普金斯大学医学院和北京大学血液病研究所先后证实，在Haplo-HSCT体系中，供者特异性HLA抗体（DSA）的检出与移植后原发性植入失败的风险密切相关。在DSA水平<2000，2000～10 000和≥10 000的患者中，原发性植入失败的发生率分别为3.2%、31.6%和60%（P<0.001），NRM分别为17.2%、14.7%和33.3%（P=0.022），OS分别为77.3%、85.3%和44.4%（P=0.015）。（2）EBMT的资料显示，ABO血型主要不合与更低的100 d植入率有关（P=0.04），ABO血型双向不合与更高的2-4度急性移植物抗宿主病（GvHD）发生率有关（HR=2.38， P=0.01）。更进一步，中国学者将接受Haplo-HSCT和接受HLA相合同胞移植的患者一起进行分析。他们发现，不管供者来源如何，ABO血型主要不合都与更高的NRM有关（P<0.05）。（3）EBMT的资料还显示，如果患者年龄>40岁，那么随着供者年龄增加，NRM（HR=1.86， P=0.007）、OS（HR=1.74， P=0.002）和无病生存（DFS）（HR=1.59， P=0.007）也随之变差。因此，在选择最佳单倍体相合亲缘供者时，应尽量选择DSA阴性、供受者之间ABO血型相合及年轻的供者。
更进一步，在2017年，中国学者对接受Haplo-HSCT和接受HLA相合同胞移植的急性白血病患者进行了分析。他们的研究显示，供受者年龄配对（年老供者——年老受者）、供受者性别配对（女性供者——男性受者）和供受者之间ABO血型主要不合是影响NRM的主要危险因素，随着危险因素的增加，NRM随之增加（8% 、15%和31%，P<0.001），DFS也随之变差（78%、74%和58%，P=0.003）。而且，该研究还显示，对于年龄>50岁的急性白血病患者，选择年轻的单倍体相合亲缘供者（n=29），与选择年龄大的的HLA相合同胞供者（n=74）相比，似乎有更低的NRM（7% vs16%， P=0.21）和更好的DFS（86% vs 69%， P=0.08）。这项研究提示，供受者年龄配对、供受者性别配对和供受者ABO血型主要不合这三个因素超越了供者来源因素（单倍体相合亲缘供者和HLA相合同胞供者），成为影响移植患者预后的主要危险因素，对于年龄比较大的急性白血病患者，年轻的单倍体相合亲缘供者或许优于年老的HLA相合同胞供者。此外，2017年的另一项研究比较了移植前微小残留病变（MRD）阳性的急性白血病患者接受Haplo-HSCT和接受HLA相合同胞移植的疗效。研究显示，与HLA相合同胞移植相比，接受Haplo-HSCT有更低的复发率（19% vs 60%， P<0.05）和更好的DFS（P<0.05）。这一结果提示，与HLA相合同胞移植相比，HaploHSCT或许有更强的移植物抗白血病作用。因此，对于移植前MRD阳性的急性白血病患者，HaploHSCT或许优于HLA相合同胞移植。上述这些研究都对allo-HSCT供者选择的经典原则（即：优先选择HLA相合同胞供者，如果没有HLA相合同胞供者，可以在单倍体相合亲缘供者、无关供者和无关脐带血中间进行选择）进行了挑战。这些结果提示，在某些特殊情况下，或许单倍体相合亲缘供者会优于HLA相合同胞供者。
03.HSCT领域中新技术不断发展
2017年，在HSCT领域中，一些新的技术不断发展，如：细胞治疗、微移植、靶向药物等，这些新技术的不断发展使得HSCT体系更加完善，也使得患者的生存进一步改善。
1、细胞治疗
（1）供者淋巴细胞输注（DLI）：DLI是移植后防治疾病复发的传统方法。2017年，这一传统技术也在不断完善和优化，例如：对于移植前处于难治/复发状态的急性白血病患者，移植后早期给予预防性DLI，并定期监测患者的MRD状态，根据MRD状态和是否发生GvHD给予患者多次的DLI。这种策略可以显着降低患者移植后的疾病复发率（3年：32.4%），并最终改善DFS（3年：50.3%）。此外，对于移植后出现疾病复发、并且在诱导化疗+DLI后达到完全缓解的患者，定期监测MRD状态，随后根据DLI后的MRD状态和是否发生GvHD给予患者反复多次的巩固化疗+DLI。这种策略明显降低了再次复发率（22% vs 56%， P<0.0001），但并未增加TRM（9% vs 6%， P=0.064），并最终改善了患者DFS（71% vs 35%， P<0.0001）。
（2）NK细胞输注：NK细胞输注是机体抗肿瘤免疫中的重要细胞。但是，由于NK细胞数量有限，因此应用NK输注防治移植后疾病复发的临床研究一直进展缓慢。随着体外NK细胞扩增技术的发展，2017年，NK细胞输注用于防治移植后疾病复发的临床研究取得了重要进展。美国MD Anderson癌症中心的研究证实，对于接受Haplo-HSCT的高危急性髓性白血病（AML）患者，在移植后早期给予多次体外扩增的NK细胞输注是安全的，没有患者发生输注相关的不良反应和3~4度急性GvHD，仅有54%的患者发生1~2度急性GvHD。并且，与未接受NK细胞输注的患者相比，接受NK细胞输注的患者有更快速的NK细胞重建、更低的病毒感染率和疾病复发率。
（3）CAR-T输注：CAR-T输注是近年来细胞治疗领域的热点。2017年，越来越多的学者将这一技术用于治疗HSCT后出现的疾病复发，并取得了可喜的疗效。美国的一项研究应用供者来源的CAR-T治疗allo-HSCT后进展的B细胞恶性肿瘤。20例患者中6例完全缓解，2例部分缓解，6个月的无事件生存率为39%，尤其是在5例B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL-B）的患者中，4例患者达到MRD阴性的缓解。更进一步，中国的一项研究应用供者来源的CAR-T输注治疗Haplo-HSCT后复发的ALL-B。6例患者中5例达到MRD阴性的缓解，经历了8次1~3度的细胞因子释放综合征，1例出现2～3度急性GvHD。上述这些研究证实了allo-HSCT后供者来源的CAR-T输注是安全的、有效的，即使是在Haplo-HSCT后，CAR-T输注也是可行的。
2、微移植
在既往研究的基础上，2017年关于微移植的研究继续取得进展。一项多中心临床试验调查了HLA不合的微移植在新诊断的老年AML患者中的疗效。该研究把185例老年患者按年龄分为4组：60~64岁、65~69岁、70~74岁和75~85岁。总体缓解率为75.1%，各年龄组之间没有明显差别。30.8%的患者达到供者微嵌合，中性粒细胞和血小板的恢复时间分别为12 d和14 d。1年的NRM分别为10.2%、0、3.4%和26.0%，仅有2例患者出现严重的急性GvHD；1年的OS分别为87.7%、85.8%、77.8%和51.7%（P=0.04）。这些结果提示，对于老年急性白血病患者，微移植或许可以成为一种安全有效的治疗选择。
3、靶向药物在allo-HSCT患者中的应用
（1）PD-1阻断剂：近年来，一些研究已经证实了PD-1阻断剂在治疗复发的血液恶性肿瘤中的重要作用。但是，由于其阻断了PD-1/PD-L1通路、增强了T细胞的功能、存在诱发重度GvHD的潜在风险，因此，allo-HSCT后应用PD-1阻断剂治疗疾病复发的资料非常有限。2017年，一些研究调查了PD-1阻断剂治疗allo-HSCT后复发的淋巴瘤的疗效。其中，美国的一项多中心回顾性研究纳入了31例allo-HSCT后复发的淋巴瘤患者。研究证实，总体治疗反应率为77%，15例完全缓解，8例部分缓解，中位随访428 d后，68%的患者存活。但是17例患者在应用1~2剂PD-1阻断剂后出现GvHD，仅2例患者使用激素治疗有效，8例患者死于GvHD。这些研究证实了PD-1阻断剂在alloHSCT患者中的有效性，但由于其可以诱发严重的GvHD，因此，并不推荐在allo-HSCT后常规应用。
（2）FLT3酪氨酸激酶抑制剂：近年来，一些研究探讨了FLT3酪氨酸激酶抑制剂作为alloHSCT后维持治疗用于FLT3-内部串联复制（ITD）阳性AML患者的疗效。一项研究调查了FLT3-ITD阳性的AML患者alloHSCT后应用索拉菲尼作为维持治疗的疗效。27例患者中25例处于完全分子生物学缓解、并长期存活。1年OS和PFS分别为（92% ± 6%）和（92% ± 5%）。11例患者出现1～2度的治疗毒性，4例患者停药。13例患者出现慢性GvHD，其中4例为广泛性慢性GvHD。这项小样本研究证实了FLT3酪氨酸激酶抑制剂作为allo-HSCT后维持治疗的可行性。目前，一项大规模的国际多中心Ⅲ期随机对照研究正在进行（NCT02997202），以期进一步证实FLT3酪氨酸激酶抑制剂作为allo-HSCT后维持治疗在FLT3-ITD阳性AML患者中临床疗效。
（3）其他靶向药物：2017年，其他一些靶向药物，如：依鲁替尼（ibrutinib）和恩西地平（enasidenib），在allo-HSCT后的应用也逐渐被关注。一些小样本研究评估了这些靶向药物在alloHSCT患者中应用的可行性。未来，需要更多证据证实其疗效。
总之，近年来Haplo-HSCT的发展，使Haplo-HSCT进入人人都有供者的新时代；一些新技术的应用，不仅使HSCT技术更安全，而且也可能对整体移植免疫领域带来革命性冲击，改变人们的理念与实践。但是，在这一领域，仍存有许多问题有待今后的研究来解决，例如：如何选择最佳的移植供者（在某些特殊情况下，是选择单倍体相合亲缘供者，还是选择HLA相合同胞供者）、如何进一步优化恶性血液病的复发防治体系（如何将DLI、CAR-T输注、NK细胞输注和新的靶向药物进行有效的整合）等。
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