被狗咬后打了4针疫苗，仍病发身亡，此事有蹊跷
2017-07-20 陶黎纳 疫苗与科学（Vac-Sci）
据华商报报导：西安一8岁女孩的母亲——32岁的龙某，1个月前被狗咬，虽然及时注射了疫苗，但5针疫苗还没打完就狂犬病发作，不幸去世。女儿还以为妈妈去住个院，很快就能回家，可怎么也不会想到，妈妈已经和她阴阳两隔。
据华商报报导：西安一8岁女孩的母亲——32岁的龙某，1个月前被狗咬，虽然及时注射了疫苗，但5针疫苗还没打完就狂犬病发作，不幸去世。女儿还以为妈妈去住个院，很快就能回家，可怎么也不会想到，妈妈已经和她阴阳两隔。
医学，充满了意外，也许这个狂犬病案例就诠释了这一点。
这个案例其实有点蹊跷。
根据新闻转述患者的叙述：她和狗迎面走过，狗又转过身来咬她，左腿外踝和内踝都被咬伤。患者告诉家人，那是条长约60厘米的狗，类似于哈巴狗，没人牵，当时着急着去打针，也没有顾上其他的。
实际上，这种无主犬又无故咬人的情况，狂犬病的风险确实比较大。
患者很重视狂犬病预防，没有去追着打狗，而是赶紧去医院进行了伤口处置，这一点做的非常正确。从网上披露的医院门诊病历来看，医院的处置也相当及时规范，甚至还做得更多。
患者在西安市中心医院的门诊病历
医院对患者伤口的判断是二级暴露。
什么是二级伤口？根据《 狂犬病预防控制技术指南 》（简称指南，http：//t.cn/R6PaVsr），就是指被动物轻微致伤，没有出血。在病历中可以看到医院的查体结果是：左踝可见多处齿痕。齿痕就是没有出血，因此医院对患者伤口分级的判断并不存在错误。
但是，医院除了给这位二级伤口的患者做了伤口处置（门诊病历见：清创）和接种狂犬病疫苗（门诊病历见：中科生物-地鼠肾细胞，实际已经按时完成了4剂疫苗接种，第5剂没来得及接种），同时还注射了狂免（门诊病历见：注射狂犬病人用免疫球蛋白20IU/KG）。
可以说，医院已经对这位患者采取了一切可用的狂犬病预防措施，但患者仍然在咬伤后28天病发身亡，实在让人扼腕叹息。
问题究竟出在哪里呢？
一、伤口处置不行？
伤口处置在狂犬病预防中，也有非常重要的作用，但常常被人们忽视。伤口冲洗和消毒，可以直接减少伤口中的病毒量和杀死病毒。
冲洗伤口非常重要
标准的伤口处置，需要用肥皂水（或其他弱碱性清洗剂）和一定压力的流动清水交替清洗伤口至少15 分钟，再用稀碘伏、苯扎氯铵或其他具有病毒灭活效力的皮肤黏膜消毒剂消毒涂擦或消毒伤口内部。
在本案例中，患者的伤口只是有齿痕但没出血，医院清创的冲洗和消毒操作，会不会因为伤口并不严重而没有执行到位呢？目前没有证据。
二、狂犬病疫苗不行？
很多网友马上想到是不是接种了假疫苗或问题疫苗。在经历了去年的山东问题疫苗事件后，我很理解网友们一朝被蛇咬，十年怕井绳的心态。但我很有把握地说，这不可能。
门诊病历显示，给患者治疗的是西安市中心医院，这是一家创建于1952年、目前有1000张床位的三甲医院，医院购买假疫苗或不明来历疫苗的可能性为零。医院的疫苗冷藏保存，我相信也不会有问题。退一万步讲，就算疫苗冷藏保存有瑕疵，也绝不至于影响疫苗的效果。
在山东问题疫苗事件里，国家对涉事疫苗进行了检测。虽然被检测的12批疫苗里有10批已经过期1～6个月，且保存温度无法保证，但所有被检疫苗全部合格（根据按药典标准）。
世界卫生组织和PATH组织评估过各种疫苗的温度稳定性，狂犬病疫苗（冻干剂型）是对热和冷冻均最稳定的疫苗（没有之一），保守估计在37度连续保存14天也不会影响其效果和安全性（见下图的左下角）。
各种疫苗的热稳定性和冷冻稳定性评估结果
所以，疫苗不行的可能性基本可以被否定。
患者使用的狂犬病疫苗，从门诊病历上可以依稀看到，是地鼠肾细胞工艺的疫苗。这个工艺目前并不主流，主流的是Vero细胞。这些工艺之间，不认为存在安全性和效果的差异，主要区别在于产量——Vero细胞产量最高，疫苗的性价比最高。我写过一篇《狂犬病疫苗，选贵的对么？》， 可为大家理性选择狂犬病疫苗提供参考。
我国2016年上市的狂犬病疫苗中，采用地鼠肾细胞、Vero细胞和人二倍体细胞工艺的狂犬病疫苗分别是2家、6家和1家，地鼠肾细胞疫苗的供应量只占全部上市量的7% 。
不过整体上，地鼠肾细胞和另外两种细胞都属于世界卫生组织认可的细胞工艺（神经组织工艺不被认可），目前也没有地鼠肾细胞工艺狂犬病疫苗效果不好的证据。
三、狂免不行？
狂免其实就是狂犬病抗体。
接种疫苗后，人体大约需要14天才能产生保护性水平的抗体，这个时间不足以在第一时间阻止病毒侵入人体的神经组织，所以需要用外来的抗体来及时消灭伤口部位的病毒。
狂免有两种，一种是人源狂免，常被称为狂犬病免疫球蛋白；一种是马源狂免，常被称为抗狂犬病血清。狂免，就是用狂犬病疫苗接种于人或马，然后定期从这些产生抗体的人或马的血液里提取出的抗体。
这种外来的抗体，可以帮助人体及时建立对狂犬病的免疫力。有大量有力证据表明，同时接种疫苗和狂免，可以提高预防的成功率。但是，这种外来的抗体会不断衰减，人源狂免和马源狂免的半衰期分别是21天和14天，一般认为这个半衰期可以支撑到人体对疫苗产生自己的抗体。
会不会是假狂免或问题狂免？
这个问题我不敢打包票，狂免属于国家要求执行批签发制度的药品，每一个批号都必须经过国家权威部门的签发才能上市，如果这个过程出问题，那问题就大了。
我认为，狂免的质量应该没问题，问题可能在于如何使用上。
医院的门诊病历上记载，给患者的处理措施包括注射狂犬病人用免疫球蛋白20IU/KG，也就是每公斤体重使用20个单位的人源狂免。一般女性以50公斤体重计，则患者需要使用5支200单位的人源狂免，零售价格大约在1000元左右，总液体量为10ml。
狂免的使用很有讲究——必须要做局部浸润注射。
在前述指南中特别提醒：（狂免使用的）基本原则是首先在受伤部位局部进行浸润注射，可直接中和刚进入体内的病毒，构建阻遏病毒从伤口向周边神经组织蔓延的第一道屏障。
在这里，我大胆地推测：患者受伤部位是组织致密的脚踝，如果用液体的狂免做浸润注射，一方面会很疼，一方面10ml的狂免也可能压迫局部组织导致局部坏死等反应，所以医院并没有在局部做浸润注射，只是把狂免注射在远离伤口的大腿或后背肌群了。这可能导致了狂免里的抗体没能及时消灭伤口中的病毒，而这些病毒又特别活跃，在远处的抗体达到伤口前就侵入了神经组织，导致抗体未能及时发挥效果。
我的推测只是一种可能性，实际还要考虑医学的复杂性。
医学的复杂在于：以前我们普遍认为，如果病毒进入了神经组织，抗体就无法发挥作用了（所以指南才强调要在受伤部位局部进行浸润注射，及时在病毒进入神经前消灭它们）。但是，越来越多的证据表明，即便病毒已经进入神经组织，抗体仍然能干掉它们。
我国著名的狂犬病专家严加新，早在其2011年的博文（http：//t.cn/RtYZG6e）中就介绍了这一观点，并结合他的实践经验告诉我们：十余年来，凡在发病前在我们单位检测到抗体效价为0.5 IU/mL以上的，没有一例死亡。
我个人认为，患者如果足量注射了合格的狂免并按时接种了合格疫苗，其体内的抗体水平肯定会超过0.5 IU/mL，但她仍然发病身亡，这实在是一件匪夷所思的事情。
过于匪夷所思的事情，不太可能是真的，或许还有另外一种现实的可能性：患者没有注射狂免。
门诊病历上虽然记载了给患者接种疫苗和注射人源狂免，但实际上因为狂免太贵了，且只是二级伤口，同时浸润注射也比较痛苦，所以患者实际并未付款和注射狂免，只是按时接种了疫苗。这导致疫苗还未产生有效的保护性抗体，病毒就已经进入神经组织深部，等到疫苗产生了抗体，一切为时已晚。
对于该案例，我的建议（如果患者真的足量注射了狂免）：
①相关部门对涉事的同批次狂免和疫苗进行检测，确定其是否合格；
②调查医院在伤口处置和狂免使用过程中，是否存在瑕疵；
③建议家属同意对死者进行狂犬病实验室检测，明确是否真的死于狂犬病；
④对咬人犬周围的地区进行排除，寻找是否有其他被同一犬只咬伤而未做处理者，如果有这样的人，尽快按三级伤口进行处置；
⑤及时对肇事区域的流浪犬只进行扑杀。
如果①和②没问题，且③确认是狂犬病，那么这个案例在狂犬病预防史上，可能属于极为罕见的个案，完全可以载入疑难案例的史册。
普通网友没有必要因为这种罕见的个案，怀疑现行狂犬病预防策略的效果。
如果患者没有注射狂免（二级伤口，指南未要求使用狂免），那么该案例在科学上并不存在反常之处，完全可以用疫苗还未起效就发病来解释。
那么问题来了：指南认为二级伤口不需要使用狂免，是否可以说指南错了呢？
我认为，医学上很难有100%保证有效或不出错的理想状态。很多时候，医学都是在风险和收益之间进行艰难的平衡。
如果为了这个罕见案例而改写指南，即规定二级伤口也必须使用狂免 ，那就相当于：为了预防偶然的高空抛物伤人，规定每栋大楼都安装一圈能接住下落物的防护网，这真的有必要么？
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