Brentuximab vedotin联合用药有效改善复发/难治霍奇金淋巴瘤预后
2019-06-11 佚名 肿瘤资讯
2019年6月13日～6月16日，欧洲血液病学会（EHA）年会将于荷兰阿姆斯特丹召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有2000多项研究将报告其研究结果。Brentuximab vedotin（以下简称“BV”）是新型靶向CD30的抗体-药物偶联物，目前已获批霍奇金淋巴瘤（HL）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）等多种适应证。本届EHA大会报道了三项关于Brentuximab vedot
2019年6月13日～6月16日，欧洲血液病学会（EHA）年会将于荷兰阿姆斯特丹召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有2000多项研究将报告其研究结果。Brentuximab vedotin（以下简称“BV”）是新型靶向CD30的抗体-药物偶联物，目前已获批霍奇金淋巴瘤（HL）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）等多种适应证。本届EHA大会报道了三项关于Brentuximab vedotin联合用药治疗复发/难治淋巴瘤结果，进一步扩大BV适用人群并验证其有效性及安全性。
II期临床研究（Checkmate436）：纳武单抗联合BV治疗复发/难治原发纵膈大B细胞淋巴瘤有效性及安全性分析
研究背景
原发纵隔B细胞淋巴瘤（PMBL）是一种少见的侵袭性淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）不足5%，复发/难治PMBL患者预后较差。CD30弱表达和程序性死亡-1（PD-1）配体表达增加是PMBL的特征。抗CD30抗体-药物偶联物BV可诱导表达CD30的细胞凋亡，去除免疫抑制性T调节细胞。纳武利尤单抗是一种全人源化IgG4抗PD-1免疫检查点抑制剂，二者协同可进一步提高抗肿瘤效应。
研究方法
CheckMate 436是一项国际性、开放式、1/2期研究，采用纳武利尤单抗联合BV治疗CD30表达的NHLs。该扩增队列纳入患者标准如下：确诊为PMBL，完成大剂量化疗及自体造血干细胞移植（auto-HCT）后的复发/难治患者，不适合接受auto-HCT但进行过≥2线的多药化疗。患者每3周接受纳武利尤单抗（240 mg IV）和BV（1.8mg/kg IV，允许剂量调整）治疗一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要研究终点是研究者评估的ORR和安全性。
研究结果
初步分析时，共30例患者接受了纳武利尤单抗联合BV治疗。患者中位年龄为35.5岁，既往接受系统治疗中位数为2次，其中4例（13%）接受了auto-HCT治疗。中位随访时间为11.1个月，ORR为73%（95%CI：54～88），其中11例（37%）达到完全缓解（CR）。在25例可评价的患者中，13例（52%）患者靶病灶缩小超过50%（图1），中位缓解时间尚未达到。25例（83%）患者发生治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的TRAEs是中性粒细胞减少、周围神经病变、外周感觉神经病、血小板减少等。16例（53%）患者发生3/4级TRAEs，包括9例（30%）中性粒细胞减少，3例（10%）血小板减少或周围神经病变，2例（7%）白细胞下降等。4例（13%）患者出现严重TRAEs，包括结肠炎、黄斑疹和免疫介导性肝炎。
研究结论
纳武利尤单抗与BV联合用药可有效改善复发/难治 PMBL患者预后，ORR达到73%，CR率达到37%。其不良反应发生情况与纳武利尤单抗或BV单药应用时的不良反应无明显差异。纳武利尤单抗与BV在治疗复发/难治PMBL时或可发挥协同作用。
研究背景
目前复发／难治性经典型非霍奇金淋巴瘤（cHL）年轻患者一线挽救性治疗尚存在缓解率不一、远期毒性等问题，对于原发难治cHL和儿童复发/难治cHL尤其需要探寻新的治疗思路。在成人复发／难治 cHL中，以纳武利尤单抗和BV为基础的一线挽救性治疗ORR可达82%，完全代谢缓解率（CMR）可达到61% ( Herrera et al. Blood 2018)。CheckMate 744是一项正在进行的II期临床试验，该研究按照危险度分层、根据疗效-调整方案对儿童、青少年和年轻成人复发/难治 cHL患者应用纳武利尤单抗、BV和苯达莫司汀治疗。在标危组患者中，该方案对比auto-HCT使患者CMR率明显提高，患者可耐受（Harker-Murray et al. ASH 2018）。
研究方法
研究纳入接受过1次无auto-HCT的挽救性治疗的5～30岁患者。在R2研究组中，患者接受4个周期纳武单抗联合BV的诱导治疗。研究者每2周期对患者进行一次疗效评价，按照Lugano 2014 标准对患者进行盲态独立中心阅片（BICR），达到CMR的患者继续接受auto-HCT巩固治疗。诱导治疗后应答不佳的患者继续接受2～4周期 BV联合苯达莫司汀强化治疗，达到CMR后再接受巩固治疗。主要研究终点为巩固治疗前任何时间BICR评估的CMR率。疗效和安全性分析在原发难治患者及18岁以下患者中进行。
研究结果
共44例患者接受治疗。患者中位年龄16岁，其中31例（70%）患者＜18岁，24例（55%）患者为原发难治cHL，所有患者中位随访时间43周，18岁以下患者中位随访时间47周。10例18岁以下患者接受强化治疗。原发难治患者和18岁以下患者在诱导治疗和巩固治疗之间任意时间的ORR、BICR评估的CMR率如表1所示。共12/44例（27%）患者发生3～4级TRAE。＜18岁的患者中，10/30例（32%）患者发生3～4级TRAE，最常见的是中性粒细胞减少症（6%），所有患者未出现死亡或TRAE所导致的治疗失败。治疗相关性免疫介导的 AEs均为1～2级，包括斑丘疹，过敏和输注相关反应（各1例）。
研究结论
对原发难治性cHL按照疗效-调整的4周期纳武利尤单抗联合BV治疗方案可实现较高CMR率。标危组的复发儿童患者在巩固治疗前接受纳武利尤单抗联合BV诱导治疗，反应不佳的患者接受BV联合苯达莫司汀强化治疗可实现较高CMR率，患者可耐受。
单中心回顾性研究：BV联合苯达莫司汀治疗复发/难治HL
研究背景
尽管cHL患者采用一线联合化疗方案可达到治愈，但仍有15%～30%为难治复发病例。BV单药疗法作为ASCT前的二线治疗方案可达到27%～35%的CR率。苯达莫司汀是氮芥的双功能衍生物，用于治疗复发的non-HL。在一项1-2期临床试验中，BV联合苯达莫司汀作为难治复发HL一线挽救症治疗方案，CR率达到72.6%和92.5%。
研究方法
本次单中心回顾性分析研究评估了从2018年5月到2019年3月共17例在接受治疗的18岁以上的难治复发HL患者。患者接受BV 1.8mg/Kg iv D1；苯达莫司汀 90mg/m2 iv D1，2，每21天为1周期，至少2周期治疗后进行一次疗效评价，治疗结束后4-6周进行pet-ct检查评估病情。
研究结果
患者中位年龄39岁，61.6%的患者为结节硬化型淋巴瘤。诊断时71%的患者处于疾病进展期，18%合并大包块，60%为原发难治患者。BV联合苯达莫司汀治疗周期中位数为3，患者ORR为86.6%，CR率为60%。13.3%的患者复发，2例3级肺炎，2例中性粒细胞减少症，1例贫血，1例严重运动神经病变，2例弥漫性充血性皮疹，所有患者未发生严重过敏反应。
研究结论
未经移植的复发/难治患者接受BV单药治疗的ORR为68%，CR率为35%。以移植前缓解深度和PET阴性为患者预后判断因子，BV联合苯达莫司汀治疗后患者可达到较高CR率（72.6%）和ORR（92.5%），且安全性可。该研究达到了86.6%的ORR和60%的CR率。综上，BV联合苯达莫司汀的方案疗效佳、安全性可，适用于因并发症不适合接受标准挽救性治疗方案的患者，并可作为对治疗反应好的患者进行ASCT的桥接治疗。
BV联合用药效果显着，为淋巴瘤治疗提供新选择
BV是新型靶向CD30的抗体-药物偶联物，在多种血液肿瘤中疗效显着。BV联合用药对R/R PMBL、R/R cHL、CD30+ PTCL均可提高治疗反应率，有效改善患者生存且并未增加TRAEs，本次大会所报道的三项临床试验结果进一步扩大了BV的适用人群，为淋巴瘤治疗提供新思路、新方向。随着研究的深入开展、更多研究数据的公布，BV联合用药将有望为更多的淋巴瘤提供治疗选择。
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