盘点：膀胱研究小结
2019-05-20 AlexYang MedSci原创
膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发
膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发病率为6.61/10万，列恶性肿瘤发病率的第9位。膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童。其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中尿路系统肿瘤组织学分类中膀胱癌的病理类型包括膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌，其他罕见的还有膀胱透明细胞癌、膀胱小细胞癌、膀胱类癌。其中最常见的是膀胱尿路上皮癌，约占膀胱癌患者总数的90%以上，通常所说的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌，既往被称为膀胱移行细胞癌。梅斯医学小编整理了近期膀胱疾病的研究进展，与大家一起分享学习！
N-myc下游调控基因1（NDRG1）是一个细胞内的蛋白，并与细胞分化有关，且报道在一些癌症中具有不同的作用。然而，NDRG1在膀胱癌中的表达和功能仍旧不清楚。
最近，有研究人员招募了100名膀胱癌患者，并在他们的肿瘤组织中通过免疫组化技术检测NDRG1的表达，并分析了NDRG1表达与临床因素之间的相关性。研究发现，NDRG1蛋白水平在膀胱癌患者中显著增加，并且与肿瘤阶段（p=0.025），淋巴结转移（p=0.034）和总生存（p=0.016）有关。NDRG1高表达患者的治疗结果要比低表达患者治疗结果差。NDRG1的过表达与细胞增殖的增加、迁移和入侵以及凋亡细胞数目的减少相关。NDRG1的敲除能够导致相反的效果。更多的是，NDRG1表达的上调与细胞角蛋白7和闭合蛋白-1表达的下调，N-cad、β-连环蛋白和slug表达的上调相关。NDRG1表达的下调与上述相反的结果相关。尿液蛋白水平能够从区分膀胱癌患者和健康对照，且患者曲线下面积为0.909。
最后，研究人员指出，NDRG1在膀胱癌中能够促进EMT，并且可以作为膀胱癌患者的一种有效的诊断和预后生物标记。
根治性膀胱切除术（RC）与双边盆腔淋巴结清扫术是肌肉侵入性膀胱癌（MIBC）的标准治疗方法。然而，基于辐射的治疗方法，比如三联理疗法（TMT）包括了经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）、放射疗法（XRT）和化疗增敏剂，代表了一种具有吸引力的、入侵更少的选择。尽管如此，25%-30%的MIBC患者在TMT治疗后会出现局部复发，并且一半的患者会发展为转移。肿瘤细胞的辐射抵抗性是治疗后局部复发的一种潜在起因。HMGB1在膀胱癌辐射抵抗中具有作用，具体是通过在细胞内促进DNA损伤修复和自噬来实现的。
最近，有研究人员发现，HMGB1在被辐射的肿瘤细胞中被动释放。然而，细胞外HMGB1在影响辐射响应方面的角色和在XRT后调控肿瘤免疫微环境中的精准角色仍旧所知甚少。研究人员鉴定了HMGB1免疫学功能在膀胱癌辐射抵抗性中的新机制。辐射和细胞外HMGB1抑制组合使用能够显著的改善肿瘤的辐射响应并导致免疫的显著变化。更多的是，辐射组合HMGB1抑制能够显著的削弱肿瘤MDSCs和TAMs浸润，不包括Tregs，并且能够将总的肿瘤免疫平衡向抗肿瘤响应方向转变。
最后，研究人员指出，细胞外HMGB1通过促进促肿瘤免疫机制来参与膀胱癌的辐射抵抗性。
当前，膀胱癌早期检测的非侵入性方法的研究非常热。最近，有研究人员开发了一个基于尿液的分子试验来对膀胱癌进行检测和监控（UroSEEK）。UroSEEK设计用来直接检测11个基因的变异情况，基本涵盖了大部分的常见膀胱癌遗传变异。
在该研究中，研究人员分析了来自四所机构的527个案例，包括了373个非侵入性和154个侵入性膀胱癌上皮肿瘤样本，在进行经尿道切除或膀胱切除术时获得（1991-2016）。研究发现，在UroSEEK 检测中，92%的膀胱肿瘤至少具有1个遗传变异阳性。在77%的低等级非侵入性乳头状肿瘤中，TRET启动子区域存在变异，而在高等级非侵入性乳头状肿瘤和原位瘤中，TRET启动子变异发生率相对较低，为65%（p=0.017）。另外，72%的pT1和63%的肌肉侵入性膀胱肿瘤具有TERT启动子变异，且g.1295228C>T变异在所有的小组中均为最常见。FGFR3和PIK3CA变异在低等级非侵入性乳头状肿瘤中要比高等级非侵入性乳头状肿瘤和原位瘤频率更高（p<0.0001），而TP53基因则与之相反（p<0.0001）。与pT1阶段肿瘤相比，TP53和CDKN2A变异频率在肌肉侵入性膀胱癌中更高（分别为p=0.005和0.035）。
最后，研究人员指出，所有调查肿瘤中的大多数肿瘤在UroSEEK基因检测中都至少表现出了1种变异，表明了该检测方法在非侵入性基于尿液检测中的潜在应用。
维生素D3（VitD）缺乏与膀胱癌（BCa）发病率的增加和患者生存率的降低有关。除膀胱切除术外，患者接受基于顺铂的化疗，但30％-50％的患者不能从这种治疗中获益。VitD缺乏对化疗反应的影响仍然未知。
为了测试VitD补充剂对顺铂反应的影响，我们分析了患者血清VitD水平并将其与存活率相关联。在体内，用顺铂处理VitD缺陷小鼠，用或不用活性VitD代谢物1，25二羟基维生素D3（1，25D3）预处理。最后，使用BCa细胞系T24和RT-112，通过凋亡测定以及蛋白质印迹和RT-PCR测定1，25D3和顺铂组合处理的作用机制。结果显示，低血清25羟基维生素D3（25D3）水平与顺铂的较差反应显著相关。与顺铂单一疗法相比，用1，25D3预处理缺陷小鼠，可减小肿瘤体积。在体外，1，25D3预处理增加了对顺铂的细胞凋亡反应。1，25D3预处理以VDR依赖性方式增加TAp73及其促凋亡靶标的表达。在1，25D3处理后诱导VDR及其转录靶标，并且在1，25D3和顺铂以TAp73依赖性方式组合后进一步增加。
总之，该研究结果表明，VitD缺乏可能是顺铂反应差的生物标志物，用VitD预处理可通过VDR和TAp73信号传导串扰增加对顺铂的凋亡反应。
过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是配体激活的转录因子核受体家族的成员，在调节细胞增殖、炎症和脂质和葡萄糖稳态中起重要作用。
我们的结果显示PPARγ在转录和翻译水平上在人膀胱癌（BCa）组织中上调。此外，PPARγmRNA的下调或PPARγ功能的抑制（使用GW9662，PPARγ的拮抗剂）可以显著抑制BCa细胞的增殖。此外，在G0 / G1期停滞的细胞周期也可能通过下调PPARγ诱导，可能通过AKT介导的p21/p27上调，而未观察到细胞凋亡的显着转化。此外，PPARγ的敲低或抑制可能通过AKT/GSK3β信号通路影响上皮-间充质转换相关蛋白，从而减少BCa细胞的侵袭和迁移。另外，体内研究显示GW9662显着抑制了BCa细胞增殖。
总之，我们的研究结果表明，PPARγ可能通过干扰BCa细胞的运动和活力而对BCa肿瘤发生起关键作用。
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