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Nature:肿瘤DNA错配修复与免疫治疗响应的相关性

2017-12-7 作者:仗剑书生   来源:“医海拾贝微转化” 我要评论1

应用免疫检测点抑制剂如PD-1与CTLA-4抗体在肿瘤治疗中取得了良好的效果。然而,肿瘤对免疫检测点抑制剂的响应率较低,从而限制了免疫治疗的有效性。对PD-1治疗后非小细胞肺癌进行全外显子测序,发现基因组突变负担(mutation burden)与免疫治疗有效性相关(Science. 2015 348(6230):124-8.)。今年6月份,《Science》再度报道了DNA错配修复的缺失产生的大量新突变(neogantigens)能提高免疫治疗的响应,该研究结论是建立在近3年的免疫治疗临床试验结果的基础上。近期上线的《Nature》详细论述了DNA错配修复与免疫检查点抑制剂响应的相关性。

DNA错配修复是通过修正错配的碱基进行修复,碱基的错配主要来源于DNA复制中的错误。修复的过程主要由相应地蛋白复合物完成,其中包括MLH1、MSH2 、MSH6等。DNA错配修复的缺失导致微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)。

研究者首先利用cas9技术获得Mlh1敲除的结肠癌细胞,在移植到免疫缺陷小鼠中后,Mlh1敲除组的肿瘤大小与对照相似。然而在移植到免疫正常小鼠中后,Mlh1敲除组的肿瘤大小显着小于对照。

那么内在机理如何呢?DNA错配修复产生了大量的新抗原(neoantigen),是否是新抗原引发了免疫响应呢?研究者接着利用免疫检查点抑制剂PD-1或CTLA-4抗体进行治疗,结果显示DNA错配修复的缺失的肿瘤很好的响应了免疫抑制剂治疗。

本研究揭示了DNA错配修复缺失导致新抗原负担引发了免疫监视,进而提高了免疫检查点抑制剂的响应。由于DNA错配修复相关蛋白与DNA聚合酶具有较好的酶活性(ATP酶与外切酶),因而可作为很好的药物靶点。

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