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【盘点】2019年10月10日Blood研究精选

2019-10-11 作者:MedSci   来源:MedSci原创 我要评论1
Tags: Blood  

【1】靶向PRMT1介导的FLT3甲基化有望打破MLL重排型ALL的持续存在


复发仍然是MLL-r急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗失败的主要原因。PRMT1在组蛋白/非组蛋白上沉积不对称的二甲基精氨酸(ADMA)标记,在多种癌症中过度表达。近期研究人员发现PRMT1在MLL-r ALL细胞中的表达水平升高,抑制PRMT1可显著抑制白血病细胞的生长和存活。

在机制上,PRMT1甲基化FLT3的第972位和973位 精氨酸(R)残基,其在MLL-r ALL细胞中的致癌作用依赖于FLT3甲基化。此外,生化和计算分析显示R972/R973甲基化可促进FLT3以磷酸化-第969位酪氨酸(Y)残基依赖性或非依赖性方式招募适配蛋白。与Y969磷酸化缺陷的FLT3转染细胞相比,表达R972/R973甲基化缺陷的FLT3的细胞的凋亡更多、生长受限更明显。此外,研究人员还发现I型PRMT抑制剂MS023抑制白血病细胞活力的能力与起始FLT3 R972/973甲基化水平相对应。最后,在患者来源的小鼠移植瘤模型(PDXs)中,与单独应用PKC412相比,FLT3酪氨酸激酶抑制剂PKC412联合MS023治疗可增增对MLL-r ALL细胞的消除。

【2】放射元素At-211或可消除MM的微小残留病灶


微小残留病(MRD)在多发性骨髓瘤(MM)中日益普遍和重要。虽然对一线治疗的反应不断加深,但大约75%的MM患者从未取得MRD阴性(≤10-5),而MRD阴性状态预示患者存活期长。

近日研究人员将211At与抗CD38单克隆抗体结合,创造了一种211At -CD38疗法。研究人员在MM的实体移植瘤模型中检验211At-CD38的效果发现,单剂量211At-CD38(15-45μCi)时,至少可将小鼠的中位存活期延长至对照组的两倍,但没有小鼠获得完全缓解,在75天内全部死亡。相反,在旨在反映低MRD负荷的扩散疾病模型中,单剂211At-CD38(24-45μCi)可使50-80%的小鼠获得持续的缓解和长期的存活(150天),而未经处理的小鼠死于20-55天。治疗的毒副反应小而短暂。

【3】PET适应性方法用于晚期霍奇金淋巴瘤的局限性和意义


在S0815研究中,晚期霍奇金淋巴瘤(HL)患者在经正电子发射断层扫描(PET)适应性治疗后,2年无进展存活率(PFS)表现良好。患者接受2个周期的阿霉素、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪(ABVD)治疗。PET2 (Deauville 评分≤3)完全缓解(CR)的患者继续接受另外4个ABVD疗程治疗。未达到PET2 CR (Deauville评分>3)的患者改用升级的博莱霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、丙卡嗪和泼尼松(eBEACOPP)治疗6个疗程。

本研究共分析了336例符合条件的患者(其中331例患者进行了PET2复查),随访了5年。82%的患者为PET2阴性,阳性占18%。5年PFS为74% (95%CI:69%-79%)。PET2阴性患者的5年PFS为76% (95%CI:70-81%)。PET2阳性患者的为66% (95% CI:52-76%)。所有患者的5年总存活率(OS)为94% (95%CI:91%-96%)。在接受eBEACOPP治疗的患者中,有7例(14%)报告发生第二癌症,而接受ABVD治疗的患者中有6例(2%)报告发生第二癌症(P=0.001)。参与S0816试验的HL患者的长期OS仍然很高。但近25%的PET2阴性患者复发,提示一线ABVD治疗和PET2的阴性预测意义均具有局限性。接受eBEACOPP治疗的PET2阳性患者的PFS较好,但与既往对照相比,PFS与第二恶性肿瘤的高发生率相关。

【4】唐氏综合征患儿急性淋巴细胞白血病的遗传易感性


唐氏综合症(DS)患儿发生急性淋巴细胞白血病(ALL)的风险增加了20倍,并表现出明显的体细胞突变特征,包括约50%的病例发生CRLF2重排,但遗传基因变异在所有DS患儿ALL易感性中的作用尚不清楚。

近日研究人员对4个独立的研究进行荟萃分析,共包含542例DS-ALL患儿和1192例DS对照。研究人员从全基因组中发现了4个具有统计学意义的易感位点:靠近IKZF1的rs58923657位点、CDKN2A基因的rs3731249位点、ARID5B基因的rs7090445位点和GATA3基因的rs3781093位点的多态性(优势比[OR] 分别是2.02、3.63/1.60和1.73)。研究人员将DS-ALL与非DS-ALL病例进行对比分析,比较了这些位点和其他三个已明确的ALL易感位点(BMI1、PIP4K2A、CEBPE)的潜在关联,并发现CDKN2A与DS状态有显著关联(OR 1.58)。在单独的回归模型中,根据CRLF2过表达、超二倍体、ETV6-RUNX1和其他B细胞亚型进行调整和分层后,上述相关性仍存在,表明DS患儿CDKN2A风险等位基因外显率增高。最后,研究人员还分析了IKZF1易感位点的功能意义,该位点与B细胞的超级增强子相对应,而风险等位基因与增强子活性降低和蛋白差异性结合有关。敲低IKZF1基因导致唐氏综合征细胞的增殖率明显高于非唐氏综合征淋巴母细胞样细胞系的增殖率。



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Dr Z

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2019-10-12 8:05:07 回复

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