陈前军教授：SCAN-B研究启示，未来前哨淋巴结活检可能会被取代？
2017-12-06 温嘉槐 陈前军 ioncology
在乳腺癌诊疗发展历程中，腋窝淋巴结是否阳性一直是临床医生迫切需要掌握的信息。因为这一信息对患者的预后判断、辅助系统治疗、局部处理（包括手术与放疗）决策具有极其重要的意义。曾几何时，腋窝淋巴结清扫术(ALND)是判断早期乳腺癌腋窝淋巴结是否阳性及指导腋窝处理的常规方法。但是，NSABP B-04研究结果提示我们，对于临床腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌，腋窝淋巴结手术本身并不会改变预后。因此，对于这类
判断淋巴结转移的难题
在乳腺癌诊疗发展历程中，腋窝淋巴结是否阳性一直是临床医生迫切需要掌握的信息。因为这一信息对患者的预后判断、辅助系统治疗、局部处理（包括手术与放疗）决策具有极其重要的意义。曾几何时，腋窝淋巴结清扫术(ALND)是判断早期乳腺癌腋窝淋巴结是否阳性及指导腋窝处理的常规方法。但是，NSABP B-04研究结果提示我们，对于临床腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌，腋窝淋巴结手术本身并不会改变预后。因此，对于这类人群ALND更多的是用来判断腋窝淋巴结是否阳性进一步为预后判断为辅助系统治疗服务。
众所周知，ALND所致的腋窝解剖结构破坏可增加患者术后上肢淋巴水肿和肩部功能障碍的发生风险，从而影响患者的机体功能和生活质量。于是，肿瘤学家在开始思考一个问题：对于临床腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌，我们是否必须用这种损伤很大的方法来判断腋窝淋巴结是否阳性？
前哨淋巴活检的兴起
1977年，肿瘤前哨淋巴结概念首先在阴茎癌领域提出。1993年，该项对人体损伤更小的技术被尝试运用于乳腺癌。随后，在NSABP B-32等里程碑式研究数据的公布后，人们发现对于临床腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌，前哨淋巴结活检技术可代替ALND，成为判断腋窝淋巴结是否阳性的有效方法。于是，肿瘤前哨淋巴结技术逐渐成为临床早期乳腺癌腋窝手术的标准处理方式之一。但是腋窝前哨淋巴结活检术仍会给患者造成一定的损伤。
既然前哨淋巴结活检手术的主要目的是判断腋窝淋巴结是否阳性，那么是否存在创伤更小、又可获得腋窝淋巴结是否阳性的其它方法。持续的“减法”研究可能使患者免除前哨淋巴结活检术。肿瘤学家开始思考运用其它方法判断腋窝淋巴结是否阳性，进一步取代前哨淋巴结活检，使患者损伤程度最小化。
我们知道淋巴结转移是乳腺癌常见的播散途径，其播散行为受到诸多因素影响，譬如肿瘤大小、肿瘤生物学行为等。对于肿瘤的生物行为，目前临床可以通过免疫组织化学的方法检测雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER2等分子表达获得初步掌握；RNA测序技术也有助于在基因转录层面了解肿瘤生物学信息。生物学检测技术的发展带来重要启示：能否利用肿瘤生物学信息来构建数学模型以预测腋窝淋巴结状态？
分子病理预测模型的建立
本届SABCS大会上，瑞典隆德大学癌症中心（Lund University Cancer Center）Dihge L团队公布了SCAN-B研究（Sweden Cancerome Analysis Network – Breast）数据，对乳腺癌腋窝淋巴结处理方式进行了很好的探索。该研究基于瑞典乳腺肿瘤中心分析网络（SCAN-B）登记人群的信息进行前瞻性研究数据分析；通过肿瘤基因表达及临床病理特征建立乳腺癌腋窝淋巴结转移状态的预测模型。
SCAN-B研究纳入对象为2010年9月至2015年3月登记（ClinicalTrials ID： NCT02306096）的连续原发性乳腺癌患者。排除标准包括：既往乳腺癌患者；接受新辅助治疗；经手术分期后腋窝状态仍未明者。收集数据包括：年龄、肿瘤大小、是否存在多灶性病灶及血管侵犯、组织学分级及ER/PR/HER2状况。共有3026名患者接受RNA测序并组成研究队列。其中，2011年确诊的乳腺癌患者（1206名）不纳入至预测分析组中，而是构成独立的验证组。
根据所有样本及不同分子亚型（ER+/HER2-， HER2+过表达型及三阴型）的数据，分析并评估7种基于计算机学习的算法模型的准确性。主要研究结果是基于临床病理特征、RNA测序结果及两者共同数据，建立并验证乳腺癌患者腋窝淋巴状况（阴性/阳性）的预测模型。次要研究结果评估这些预测模型在乳腺癌患者中的预后评估价值，并根据Kaplan-Meier曲线结果阐述不同淋巴结状况的单因素生存情况。
结果显示，在瑞典国家乳腺癌登记中心（Swedish National Quality Registry for Breast Cancer）共检出了5235名患者符合研究纳入标准，其中89%纳入至SCAN-B研究。有1820名患者进入预测分析组，1206名患者进入验证组，两组患者（共3026名）的临床病理特征无明显差异。经广义回归模型迭代分析在预测分析组中发现了10项具有较高平均曲线下面积AUC值的指标。
基于临床病理特征的预测模型在验证组的总体人群、ER+/HER2-亚型、HER2过表达型及三阴型中的AUC值分别为0.73、0.75、0.71和0.66。而基于基因表达谱的预测模型在验证组的总体人群、ER+/HER2-亚型、HER2过表达型及三阴型中的AUC值分别0.66、0.66、0.62和0.57。将临床病理特征及基因表达谱进行结合并构建的预测模型则具有最佳的预测能力，其在验证组的总体人群、ER+/HER2-亚型、HER2过表达型及三阴型中的AUC值分别可达到0.75、0.75、0.78和0.68。初步的研究结果提示：该腋窝淋巴结预测模型在乳腺癌患者的预后评估中具有一定的预后评估价值。
陈前军教授点评
该研究以乳腺癌人群队列为研究对象，纳入人群覆盖地区范围较大，入组人数较多，可在一定程度上减少选择性偏倚。在分析不同待验证因素中，纳入了肿瘤基因表达谱；通过受试者工作特征曲线分析，计算不同指标的曲线下面积（AUC）值，以初步探究待验证指标的预测辩识能力，研究结果表达直观。
客观分析SCAN-B整体研究设计和结果也存在一定的不足，如在纳入的临床病理特征中应当包含临床查体及影像学检查情况，以更好地进行模型建立；仅对三种腋窝淋巴结预测模型（基于肿瘤基因表达谱、基于临床病理特征及基于肿瘤基因表达谱和临床病理特征）的AUC值进行大小计算，并未分析不同预测模型是否存在统计学差异，所以结果的说服力稍欠缺。
同时，最好计算出相应的敏感性、特异性、阳性预测值与阴性预测值。其次，模型除了要关注预测辩识能力，还应当关注预测准确度。一般来说，可通过计算一致性参数（C-index）评估预测准确度。尽管如此，SCAN-B研究在利用临床-病理信息以及RNA测序信息来构建预测腋窝淋巴结状态的数学模型中进行了有益的探索，随着生物学技术的进步以及研究的进一步深入，前哨淋巴结活检被取代指日可待。
注：摘自SABCS2017壁报
SABCS2017︱PD2-08：Predictors of axillary nodal metastasis based on gene expression and clinicopathological characteristics： Data from a population-based prospective study， the Sweden Cancerome Analysis Network – Breast (SCAN-B)
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