NATURE：新研究为改进糖尿病药物铺平道路
2017-05-18 枫丹白露 来宝网
2型糖尿病是一种多产的凶手，陡峭的上升。据世界卫生组织介绍，这一病情的发病率从1980年的1.08亿例增加到今天的4亿多人。这种复杂的疾病发生在身体微量调节葡萄糖（关键代谢物）被破坏时，引起血糖升高。随着时间的推移，这种情况可能会损害心脏，血管，眼睛，肾脏和神经。
2型糖尿病是一种多产的凶手，陡峭的上升。据世界卫生组织介绍，这一病情的发病率从1980年的1.08亿例增加到今天的4亿多人。这种复杂的疾病发生在身体微量调节葡萄糖（关键代谢物）被破坏时，引起血糖升高。随着时间的推移，这种情况可能会损害心脏，血管，眼睛，肾脏和神经。
在一项新的研究中，刘伟和他的生物设计研究所的同事们加入了由中国科学院上海药物研究所（SIMM）主编的吴毅博士领导的国际研究小组，探讨了葡萄糖调控的中心成分。他们的研究结果揭示了胰高血糖素受体的结构，这是糖尿病药物开发的非常有希望的靶标。
“这篇文章最大的亮点是我们现在有一个B类GPCR的全长结构，”刘说，指的是能够与信号分子结合并影响血糖调节的专门的细胞表面受体。
除ASU之外，SIMM的科学家还与中国的几个团体（上海科技大学，郑州大学和复旦大学），美国（南加州大学，斯克里普斯研究所和GPCR联盟），荷兰（Vrije）阿姆斯特丹大学）和丹麦（Novo Nordisk）提供了与调节剂（NNC0640）和抗原结合抗体片段（mAb1）复合的全长人胰高血糖素受体（GCGR）的详细分子图谱。
该研究出现在“自然”杂志的高级在线版本中。
多功能组件
GPCR（用于G蛋白偶联受体）是装饰细胞表面的特殊受体。它们像电子邮件收件箱那样用于重要的信息，其以形成影响细胞行为和调节的结合分子或配体的形式到达外膜。
受体 - 配体结合改变受体的构象，并向细胞的内部发送信息，引导细胞功能。制药公司希望开发能够更准确和更有效地与细胞受体结合的新药物，包括能够阻止或减少葡萄糖过量产生的糖尿病药物。
在研究中检查的胰高血糖素受体（或“GCGR”）的详细结构使用X射线晶体学技术解决。这里，结晶的蛋白质被X射线撞击，其形成可以重新组装成样品的非常详细的图片的衍射图案。这种信息对于开发有效药物至关重要，其必须与其复杂的靶细胞受体具有很大的特异性结合。
特定配体与胰高血糖素受体的结合触发了禁食期间从肝脏释放葡萄糖，使得该受体成为维持体内正常葡萄糖水平的关键成分。
B类GPCRs对于许多生理过程至关重要，并且作为许多人类疾病如2型糖尿病，代谢综合征，骨质疏松症，偏头痛，抑郁和焦虑症的重要药物靶标。据团队领导和SIMM教授Dr. Beili Wu介绍，“GCGR结构以高分辨率提供了全长B类GPCR的清晰图像，并帮助我们了解不同领域在分子水平上如何调节受体功能。”
GCGR受体由三个关键组成部分组成：突出于细胞表面以上的胞外结构域（ECD），跨膜结构域（TCD），其锚定于细胞膜本身和称为茎的区域。
新研究的结果是重要的，因为受体的所有三个部分对于其与其靶分子适当结合的能力是必需的。“以前，我们已经解决了该GPCR的结构，但是我们截短了整个细胞外结构域配体结合的关键部分“，刘说。此外，尽管茎区域仅包含12个氨基酸，但对于GCGR受体的活化和去激活是至关重要的。
两种激素的故事
进行性糖尿病可能导致严重的健康并发症，包括心脏病，失明，肾衰竭和下肢截肢。目前是美国第七大死因。
血糖水平的适当调节依赖于两种主要的激素。当血糖升高到正常阈值以上时，胰岛素由胰岛细胞产生，用于保持血糖。
但如果血糖危险地降低，身体会发生更大的风险。事实上，低血糖可能是致命的，因为葡萄糖是最重要的脑代谢物，对生存至关重要。在低血糖条件下，胰腺α细胞产生称为胰高血糖素的另一种激素。胰高血糖素作为主要的反调节激素，反抗胰岛素的作用，并在禁食期间切换肝脏中的葡萄糖产生。胰高血糖素通过激活GCGR受体影响靶组织。
在2型糖尿病中，胰岛素产生受损，导致血糖升高。因此，补充胰岛素是大多数疾病患者的首选疗法。但是糖尿病也通过GCGR受体的调节作用影响胰高血糖素的产生，导致葡萄糖的过量产生。胰岛素缺乏和葡萄糖过剩的组合是II型糖尿病的典型症状，并呼吁采取多管齐下的方法来解决该疾病。
长期以来，人们早已提出使用能够与GCGR受体结合并将其切断的药物的想法，并且在大鼠中的实验表明该方法是可行的。然而，为了在人类中执行相同的程序，还需要更多的工作。现在，随着受体的完整结构，制药公司准备开发更有效的药物，专门针对葡萄糖生产，同时避免不良副作用。
更好的受体
在新研究中研究的胰高血糖素受体只是GPCR表面细胞受体超家族的一个成员。 GPCR是真核生物中最大和最多样化的膜受体组（含有细胞核的细胞，包括人细胞）。可以通过GPCR检测到的信号包括光，肽，脂质，糖和蛋白质。
GPCR在人体中的功能广泛，在现代医学中的作用是巨大的。研究人员估计，所有上市药物的三分之一到一半之间是通过与GPCRs结合而起作用的，而整个人类基因组的约4％用于编码这些结构。
虽然GPCRs结合了令人眼花缭乱的多种信号分子，但它们共享一种在进化过程中保守的共同结构。动物，植物，真菌和原生动物都依靠GPCR从其环境中接收信息。 GPCR的激活涉及感觉，生长，激素反应和无数其他重要功能。
该团队使用抗体来稳定受体ECD区域，将受体锁定在特定构象中，其中ECD，TMD和茎区域保持在特定取向。基于模型研究，通过X射线晶体学暴露的所得全长结构与受体形状的早期预测显着不同。
“现在，我们知道ECD如何与配体相互作用，所以可以有更多的定向开发药物，”Liu说。除了刘先生在GPCR领域的专业知识外，他和他的ASU同事也提供了样本准备，数据收集和分析。
目前，许多大型制药公司（包括提供本研究中使用的实验性结合化合物的Novo Nordisk）正在积极推行基于精细GPCR结构的新型糖尿病治疗方法。
原始出处：
Haonan Zhang， Anna Qiao， Dehua Yang， et al. Structure of the full-length glucagon class B G-protein-coupled receptor. Nature (2017). nature.com/articles/doi：10.1038/nature22363
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#Nat#
29
#糖尿病药物#
35
胰高血糖素结构慢慢被解开面纱了。
50
靶蛋白，靶分子的寻找是科学套路。
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