Blood:药物诱导性出血的潜在机制
2020-05-16 QQY MedSci原创
药物诱导性出血导致较高的发病率和死亡率。有明显原因导致意外出血的抗血栓药物相对容易控制。但大多数药物引起的出血疾病的机制尚不清楚,这使得干预更加困难。
由于大多数出血异常与凝血因子的功能障碍有关,Chen等人采用其最近建立的基于细胞的分析方法,以确定可能存在脱靶效应的影响活性维生素L依赖性(VKD) 凝血因子生物合成的药物。
本次研究共筛查了NIH临床收录(NCC)文库中的727种药物,鉴定出9种,包括最常开处的抗凝药华法林。与这些药物相关的出血并发症已经有了临床报道,但其发病机制尚不清楚。
9种常用药物对VKD羧化抑制作用的进一步表征表明,华法林、兰索拉唑、硝唑尼特主要靶向维生素K环氧还原酶(VKOR),而艾地苯醌、氯法齐明、AM404主要作用于维生素K氧化还原循环中的维生素K还原酶(VKR)。
其他三种药物主要是影响细胞内维生素K的有效性。阐明了VKOR和VKR失活的分子机制。基于细胞和动物模型的研究结果表明,靶向VKOR而非VKR的药物的抗凝作用可以通过服用维生素K而得到挽救。
本研究发现为药物诱发性出血疾病的预防和管理提供了见解。已建立的基于细胞的高通量筛选方法为筛选具有抗凝功能的新型维生素K拮抗剂提供了一个强有力的工具。
原始出处:
Xuejie Chen,et al. A cell-based high-throughput screen identifies drugs that cause bleeding disorders by off-targeting the vitamin K cycle. Blood. May 6,2020.
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#诱导性#
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机制研究离临床仍然有距离,不过与临床结合思考,仍然有帮助的,不能仅仅是纯临床思维,转化思维同样重要
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