“引领治疗新思路，从单药到联合”——原创新药西达本胺纳入医保后开辟联合治疗新策略
2017-11-02 佚名 ioncology
会议围绕西达本胺的临床应用及研究进展，包括：西达本胺联合不同化疗方案在PTCL、DLBCL、复发难治AML等恶性血液肿瘤中的临床疗效研究，此外还探讨了西达本胺在造血干细胞移植中的应用以及西达本胺与EB病毒激活的问题等等。
2017年10月14日~15日，第三届组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）峰会在美丽的古都南京市隆重召开。HDACi峰会是微芯生物公司自西达本胺上市后举办的每年一度大型血液肿瘤学术盛会。本届HDACi峰会邀请到了国内血液学领域的顶级专家，旨在共同探讨HDACi的临床应用及研究进展。中山大学肿瘤防治中心的姜文奇教授、上海交通大学附属瑞金医院的沈志祥教授、中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授、哈尔滨血液病肿瘤研究所的马军教授、江苏省肿瘤医院的冯继锋教授、北京协和医院的周道斌教授、四川大学华西医院的刘霆教授以及南京医科大学第一附属医院的李建勇教授莅临，并受邀作为不同讲题的大会主席。会议围绕西达本胺的临床应用及研究进展，包括：西达本胺联合不同化疗方案在PTCL、DLBCL、复发难治AML等恶性血液肿瘤中的临床疗效研究，此外还探讨了西达本胺在造血干细胞移植中的应用以及西达本胺与EB病毒激活的问题等等。
朱军教授：西达本胺治疗PTCL的真实世界数据解读
2017年CSCO大会报道了一项关于西达本胺的大型临床试验（是截止目前样本量最大的研究），共纳入1279例PTCL患者，几乎涵盖了所有PTCL的各种亚型。其中725例患者接受西达本胺单药治疗、另554例患者接受西达本胺联合化疗，联合方案共有三种：西达本胺+CHOP或类CHOP方案（181例）、西达本胺+铂类方案（157例）以及西达本胺+其它方案（216例）。其研究终点指标主要包括：客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）以及临床获益率（CBR）。
研究结果发现：
1. 对于PTCL患者而言，西达本胺的单药及联合治疗均有较明显的疗效。
2. 整体上，西达本胺联合治疗的疗效优于单药治疗。其CR率分别为19% （单药）vs 20%（联合）；ORR分别为48%（单药）vs 66%（联合）；临床获益率（CBR）分别为71%（单药）vs 82%（联合）。
3. 三种联合方案的数据显示：西达本胺+CHOP/类CHOP方案的CR为20%、ORR为71%、CBR为86%；西达本胺+铂类的CR、ORR以及CBR依次为13%、64%以及77%；其它联合方案的CR、ORR以及CBR依次为25%、63%和83%。三种联合方案的ORR并无显着差异。
4. PTCL亚型分析方面：对于AITL以及PTCL-NOS亚型而言，联合治疗可明显提高疗效；对于NK/T细胞淋巴瘤亚型而言，同样推荐其采用联合方案，但有效的联合方案仍需进一步探索。
5. 根据IPI评分将PTCL患者进行分组，结果发现：对于IPI中高危组的PTCL患者而言，联合治疗的疗效明显优于单药治疗。
6. 在可耐受条件下，服药时间>6周的PTCL患者，其临床获益更佳。
7. 在总生存率（OS）方面，联合治疗较之于单药治疗也显示出优势，其6月OS率分别为87.2%（联合）vs 78.4%（单药）；1年OS率分别为84.1%（联合）vs 75.7%（单药）。
8. 此外值得注意的是：无论是西达本胺的单药治疗还是联合治疗，其OS率均优于目前的PTCL二线化疗方案。
综上得出：
1. 该大型临床研究进一步确立了西达本胺在PTCL中的治疗地位；
2. 总体而言，西达本胺的联合治疗优于单药治疗，但如何联合尚需进一步探索；
3. 西达本胺服药时间>6周，临床获益更佳。
4. 西达本胺单药及联合治疗均可提高PTCL患者的总生存时间（OS），为其带来生存获益。优于目前的二线治疗方案。
张薇教授：西达本胺联合CHOEP方案治疗初治PTCL的临床研究
北京协和医院开展了一项多中心、单臂、开放、前瞻性临床试验（编号：NCT02987244），其研究方案为：西达本胺+CHOEP方案（CHOP方案+VP16）之后序贯西达本胺维持。旨在评价该联合方案对于PTCL患者的临床受益，主要研究终点为PFS。次要研究指标有：完全缓解率（CR）、总生存期（OS）等。
该研究共纳入103例PTCL患者，最终可进行评价的患者为78例。
其具体方案为：
1. 西达本胺的具体剂量通过探索阶段后，确定为20 mg作为扩展阶段剂量，每周2次口服。
2. CHOEP方案的具体用量为：环磷酰胺750 mg/m2（d1）、表柔比星70 mg/m2（d1）、长春新碱1.4mg/m2（d1）、依托泊苷75 mg/m2（d1-d3）以及泼尼松60 mg/m2（d1-d5）。此联合方案以每28天为一治疗周期，最多进行6周期。
该研究结果显示：
1. 在近期疗效方面，总体有效率（ORR）达74%，完全缓解率（CR）达34%（存在一定程度低估）。
2. 在总体生存（OS）方面，中位生存率未达到，1年生存率（OS）达77.3%。与既往协和GDP+ML方案（为协和单中心一线治疗PTCL研究方案）相比较，该方案的总体生存情况明显占优（GDP+ML方案的1年OS率仅为59.1%）。
3. 在无进展生存（PFS）方面，中位PFS尚未达到，1年PFS率达57.7%。而同样比较GDP+ML方案发现：本研究方案的PFS明显占优（GDP+ML方案的1年PFS率仅为41.8%）。
此外，在安全性方面，此方案的毒性反应并不严重，主要表现为3-4度粒缺（约占50%）；血小板减少程度较为轻微，以1-2度为主；QT间期延长的心脏毒性并未发现。总体上其安全性较好。
综上，西达本胺+CHOEP方案治疗初发PTCL患者的有效性佳、安全性可。
黄慧强教授：西达本胺连续给药的PK/PD、临床疗效以及对EB病毒激活的临床研究
中山大学肿瘤医院淋巴瘤中心开展了一项I期临床研究（编号：NCT 02878278），分别采用西达本胺10 mg Qd口服（n=15）、20 mg Qod口服（n=4）以及30 mg 2次/周口服（n=9）。旨在比较西达本胺三种不同剂量下药代动力学（PK）、药效动力学（PD）以及临床疗效的差异；此外，西达本胺应用是否会导致EB病毒激活也是此研究的重要研究目标。
结果发现：
1. 在药代动力学（PK）方面，168小时后三组不同剂量的稳态AUC基本相似（依次为3993 mg/ml、4153 mg/ml以及4487 mg/ml）。
2. 药效动力学（PD）方面，经过比较发现10 mg Qd口服组的H3乙酰化水平是最高的，而另外两组的H3乙酰化水平基本相当。并且我们有趣地发现：H3乙酰化水平高与疗效较优具有相关性。
3. 在临床疗效方面，三种剂量组的单药治疗均显示有效，其对于NK/T细胞淋巴瘤的总体有效率（ORR）达57.2%、完全缓解率（CR）达28.6%、疾病控制率（DCR）达71.4%；对于外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的ORR达33.3%、DCR达44.4%；而对于B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）而言，其ORR达33.3%、CR达16.7%、DCR达83.3%。
4. 在EB病毒激活方面，此研究发现：西达本胺不同于国外其他的HDACi，西达本胺应用并未出现任何EB病毒的激活迹象。
赵维莅教授：西达本胺联合R-CHOP方案治疗初治、老年高危DLBCL患者的临床研究
上海交通大学附属瑞金医院血液所中心开展了一项前瞻性、单臂、开放性II期临床研究（编号：NCT 02753647）。该研究采用西达本胺联合R-CHOP方案治疗初治、老年高危弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。其具体用药为：西达本胺20 mg（d1，d4，d8，d11 口服）+标准剂量的R-CHOP方案（利妥昔单抗375 mg/m2，d0+环磷酰胺750 mg/m2，d1+阿霉素50 mg/m2，d1+长春新碱1.4 mg/m2，d1+泼尼松60 mg/m2，d1-d5），共6个周期。主要的研究指标为完全缓解率（CR），次要的研究指标有客观缓解率（ORR）以及安全性等。目前该研究共纳入38例初治、老年高危DLBCL患者。目前看此研究方案进展顺利，期待进一步结果报道。
宋玉琴教授：西达本胺联合DICE方案治疗复发/难治B细胞淋巴瘤的临床研究
北京肿瘤医院开展了一项单臂、多中心、开放性临床试验（编号：NCT03105596），旨在评价西达本胺联合DICE方案治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的有效性及安全性。该研究分为：联合治疗阶段（西达本胺+DICE方案）及单药维持阶段（西达本胺维持）。联合方案的具体用药为：西达本胺20 mg，d1，d4，d8，d11，d15，d18口服；地塞米松10 mg，d1-d4静脉；异环磷酰胺1g/m2，d1-d4静脉；顺铂25 mg/m2，d1-d4静脉；依托泊苷60 mg/m2，d1-d4静脉。主要疗效指标为：客观缓解率（ORR）。
截止2017年8月31日，共入组53例患者，其中43例患者可获得疗效评价，此43例B细胞淋巴瘤患者中DLBCL占31例。研究结果显示，总体CR率占21%（全出现在DLBCL患者中），总体有效率（ORR）占58%。单独分析DLBCL亚组发现，DLBCL患者的疗效相对更佳，ORR达61%。与本中心一项既往研究（单用DICE方案）相比较，发现：单用DICE方案治疗复发/难治B细胞淋巴瘤的ORR为42%，CR为17%。可见在DICE方案上加用西达本胺可进一步提升其疗效。
此外，当西达本胺+DICE方案作为二线治疗时，其对于复发/难治B细胞淋巴瘤的总体有效率（ORR）高达73%，CR率达27%。其疗效明显优于单用DICE方案。
于力教授：西达本胺联合DCAG方案治疗复发/难治AML的临床研究
北京301医院开展了一项多中心临床试验（编号：NCT 02886559），采用西达本胺联合DCAG方案治疗复发/难治AML患者，旨在评价此联合方案的有效性及安全性。其具体用药为：西达本胺30 mg 2次/周口服；地西他滨20 mg/m2 d1-d5静脉；阿糖胞苷100 mg/m2 Q12h静脉（WBC>20x109/L，则d1-d7，反之则d3-d7）；阿克拉霉素10 mg/m2 d3-d7静脉；G-CSF 300ug/日，皮下注射 d2-中性粒细胞恢复。
截至2017年8月25日，该研究共入组75例复发/难治AML患者，其中58例患者可获得疗效评价（难治性AML占93.1%，复发性AML占6.9%）。其研究结果显示，西达本胺+DCAG方案治疗复发/难治AML患者的总体有效率（ORR）达55.2%，完全缓解率（CR）达43.1%。该方案的主要不良反应为骨髓抑制，程度不严重，均可控制。血细胞恢复时间无明显延长。综上，此联合方案治疗复发/难治AML患者较为有效、安全性可。
季杰教授：西达本胺在造血干细胞移植中的应用
1. 增强疾病控制、减少移植复发
四川大学华西医院血液科开展的一项临床研究， 在淋巴瘤自体移植（共50例）的CGB预处理方案中加用西达本胺30 mg，中位随访时间1年，PFS接近80%， OS超过90%，移植相关死亡率0%。另外，在完全缓解期急性白血病患者（共16例，9例低危组AML，7例费阳急淋）进行自体造血干细胞移植，在FAB预处理方案中加用西达本胺30 mg后，经过中位11.4月随访后发现：16例患者中仅1例出现复发，其余患者均为无病生存状态。
2.减少移植并发症、提高生存质量
该中心开展的另一项临床研究中，将西达本胺用于异基因造血干细胞移植（共58例）。该研究发现西达本胺联合移植后环磷酰胺和环孢素，可降低移植物抗宿主病（GVHD）发生率。该中心全相合供者移植后2-4度GVHD发生率仅为11%、3-4度GVHD发生率不足5%、广泛慢性GVHD发生率小于15%。并且，在降低GVHD的同时，移植物抗白血病（GVL）作用并无明显减弱，其移植后复发率仅为15.8%。DFS为77%，OS接近80%。该组患者无复发无GVHD生存（GRFS）高达74%。
以上两项临床试验的研究结果被2017年ASH会议选为壁报交流。
徐卫教授：西达本胺联合PCT治疗复发/难治PTCL的临床研究
江苏省人民医院血液科开展了一项多中心、单臂、非随机开放临床研究（编号：NCT 02879526），采用西达本胺联合PCT方案（C-PCT方案）治疗复发/难治PTCL患者。具体用药为：西达本胺30 mg 2次/周口服；泼尼松20 mg/天口服；环磷酰胺50 mg/天口服；沙利度胺100 mg/天口服。主要疗效指标为：完全缓解率（CR）、未确认的完全缓解率（CRu）以及部分缓解率（PR）。次要指标有：缓解持续时间（DOR）、无进展生存时间（PFS）以及总生存时间（OS）。
本研究在正式试验开展前进行了预试验，共纳入12例复发/难治PTCL患者，其中位治疗时间为13月。结果显示：总体有效率（ORR）达75%（9/12），CR率达41.7%（5/12），PR率达33.3%（3/12）。
截至2017年8月31日，正式试验共入组21例复发/难治PTCL患者，其中11例患者可进行疗效评价。研究结果显示：
1. 正式试验的11例PTCL患者中，其总体有效率（ORR）达73%；CR率+CRu率为27%（CR率为18%，CRu率为9%）；PR率达46%。
2. 中位DOR为2.6月，中位PFS及OS均未达到。
3. 此方案安全性好，毒副反应少。
李志铭教授：西达本胺联合节拍化疗治疗复发/难治PTCL的研究
中山大学附属肿瘤医院开展了一项多中心、单臂、开放性II期临床试验（编号：NCT03321890）。此研究采用西达本胺联合节拍化疗（泼尼松+环磷酰胺+依托泊苷+甲氨蝶呤）治疗复发/难治PTCL患者。其具体用药为：西达本胺30 mg， 2次/周口服；泼尼松20 mg/天口服；环磷酰胺50 mg/天口服；依托泊苷50 mg/天口服；甲氨蝶呤10 mg/天（节拍化疗为每周1次）。以上治疗以28天为1周期，最长为6周期。研究的主要观察终点有：客观缓解率（ORR）。次要观察终点有：缓解持续时间（DOR）、无进展生存时间（PFS）以及安全性等。
在预试验阶段，纳入9例患者，其客观缓解率（ORR）达67%。截止2017年9月，正式试验共纳入15例复发/难治PTCL患者，其中5例可进行疗效评价。结果显示：3例患者达PR，1例达疾病稳定（SD），另1例疾病进展（PD）。
安全性方面，其不良反应较轻微，绝大部分为1-2度，3-4度不良反应事件发生率低。
周红升教授：西达本胺联合PDT-ALL-2016方案在费城样ALL以及早期前体T-ALL患者中的应用
南方医科大学附属南方医院开展了一项临床试验，在PDT-ALL-2016方案的基础上联合西达本胺治疗费城样ALL或T-ALL患者。其中西达本胺作为1.5线治疗，当微小残留病灶（MRD）>1%时应用，具体用法为10 mg，Qd口服。
结果显示：
1. 对于初发初治的患者而言，其实现8周时MRD转阴及完全缓解率（CR）高达80%，PR率约为10%；
2. 从病种分类来看，此方案对早期前体T-ALL患者的疗效更佳，其8周时MRD转阴及完全缓解率（CR）达80%，；而费城样ALL患者为60%左右。
综上，西达本胺联合PDT-ALL-2016方案可改善其治疗费城样ALL以及T-ALL患者的疗效。
小结
西达本胺是目前国内唯一自主研发并获得上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），中国食品药品监管局（CFDA）已批准其用于外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的治疗，并于今年7月份成功纳入国家医保目录中，这无疑显示了西达本胺的重要治疗地位。本届HDACi峰会共有13位国内顶级专家进行了报告，从基础到临床以下多个方面对HDACi进行了深入探讨。本文挑选出西达本胺在联合治疗方面的最新研究进展，显示出西达本胺在PTCL、B细胞淋巴瘤和AML 的临床应用均有较好的临床前景。此外，西达本胺在造血干细胞移植等血液病中的应用也开辟了新的道路。
原创新药西达本胺的原创研发价值，不应仅局限于PTCL首个适应症，微芯生物公司正联合中国临床肿瘤专家一道，基于新药作用机理的科学研究发现，结合未满足的临床需求，不断拓展新药的临床应用空间。我们期待这些成果引领HDACi领域研究方向，在更好地造福中国患者的同时，让国产新药及其研究成果走向世界。
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