盘点：近期家族性高胆固醇血症重要研究进展一览

家族性高胆固醇血症（FH）又称家族性高β脂蛋白血症。临床特点是高胆固醇血症、特征性黄色瘤、早发心血管疾病家族史。FH是儿童期最常见的遗传性高脂血症，也是脂质代谢疾病中最严重的一种，可导致各种危及生命的心血管疾病并发症出现，是冠状动脉疾病的一种重要危险因素。这里梅斯小编整理了今年以来关于家族性高胆固醇血症的重要研究进展与大家一同分享。

【1】Eur Heart J：PCSK9单克隆抗体可以逆转家族性高胆固醇血症患者单核细胞促炎效应

单核细胞迁移到动脉壁有助于动脉炎症和动脉粥样硬化进展。由于升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平与血浆单核细胞活化有关，强化降低LDL-C可能扭转这些促炎性变化。利用人类枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）单克隆抗体（mAb）选择性地降低LDL-C，研究了降低LDL-C对家族性高胆固醇血症患者单核细胞表型和功能的影响（FH）。

研究人员采用流式细胞仪和跨内皮迁移试验评估了FH患者（n=22：  LDL 6.8±1.9 mmol/L）和健康对照者（n=18，LDL 2.9±0.8 mmol/L）单核细胞的表型和功能。

结果发现，相比于对照者，FH患者单核细胞趋化因子受体（CCR）2的表达要升高将近三倍。C-C趋化因子2型受体（CCR2）表达与血浆LDL-C水平显著相关，并且与细胞内脂质积累呈正相关。从FH患者中分离的单核细胞体外迁移能力也显示增强。经过24周的PCSK9单克隆抗体治疗（n=17），血浆LDL-C水平降低了49%，这正好与降低的细胞内脂质蓄积和降低的CCR2表达相一致。通过PCSK9单克隆抗体治疗后逆转增强的单核细胞迁移能力证实了功能相关性。（文章详见——Eur Heart J：PCSK9单克隆抗体可以逆转家族性高胆固醇血症患者单核细胞促炎效应）

【2】Diabetes：家族性高胆固醇血症与2型糖尿病有何关系？

最近已有研究表明与低水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）相关的等位基因与2型糖尿病的风险增加相关，这突出了LDL-C和糖尿病之间的复杂关系。这个观察现象引出了一个问题，即引起LDL-C升高的等位基因是否与糖尿病风险降低相关。

近日，糖尿病领域权威杂志Diabetes上发表了一篇研究文章，为了扩大这种观察现象，研究人员在一个大型的阿米什人群中评估了FH与糖尿病状态和血糖之间相关性，这个阿米什人群富集了FH相关的APOB R3527Q 变异，其包含了640名APOB R3527Q携带者和4683名非携带者。每一份的R3527Q T等位基因拷贝与LDL-C增加74.9毫克/分升有关，在有（5.2%）和无（4.5%）R3527Q等位基因的个体之间2型糖尿病的患病率的差异较少（P=0.23），也与空腹血糖、空腹血糖和胰岛素，或口服葡萄糖耐量（OGTT）衍生的指标没有任何相关性。

研究人员的数据没有提供证据支持APOB R3527Q变异与2型糖尿病或血糖之间存在相关性，并且突出了LDL-C与2型糖尿病之间的不对称性关系，和/或基因/变异依赖的LDL-C与2型糖尿病之间相关性的特异性。（文章详见——Diabetes：家族性高胆固醇血症与2型糖尿病有何关系？）



【3】Circulation：瑞舒伐他汀对家族性高胆固醇血症杂合子儿童颈动脉内膜中层厚度的影响

家族性高胆固醇血症杂合子（HeFH）是一种常染色体显性疾病，导致早发动脉粥样硬化。HeFH儿童有动脉粥样硬化的早期迹象，表现为颈动脉内膜中层厚度（IMT）增加。在这项研究中评估了使用瑞舒伐他汀治疗2年对HeFH儿童颈动脉IMT的影响。

HeFH（年龄6至18岁），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）> 4.9 mmol / L或> 4.1 mmol / L与其他危险因素相结合的儿童，接受瑞舒伐他汀治疗2年，从5毫克每日，上调至10毫克（6岁至10岁）或20毫克（10岁至18岁）。对所有患者和年龄匹配的正常同胞通过超声检查在基线、12和24个月进颈动脉IMT评估。

与65名健康同胞相比，基线时197名HeFH儿童的颈动脉IMT平均（±标准差）明显更大。在2年随访中，HeFH儿童颈动脉IMT的变化为0.0054mm/y，未受影响的同胞为0.0143mm/y。两年后HeFH儿童和未受影响的同胞之间平均颈动脉IMT的研究结果差异不再显著。

基线时6岁以上HeFH儿童的颈动脉IMT显著大于未受影响的同胞。瑞舒伐他汀治疗2年导致HeFH儿童颈动脉IMT增厚明显少于未治疗的正常同胞。因此瑞舒伐他汀治疗2年后两组颈动脉IMT无差异。这些发现支持早期开始使用他汀类药物治疗HeFH儿童的LDL-C降低。（文章详见——Circulation：瑞舒伐他汀对家族性高胆固醇血症杂合子儿童颈动脉内膜中层厚度的影响）

【4】Int J Cardiol：家族性高胆固醇血症男性和女性颈动脉斑块的危险因素是否相同？

近日，心血管领域权威杂志International Journal of Cardiology上发表了一篇研究文章，研究人员旨在比较男性和女性FH患者颈动脉斑块的危险因素，这些是冠状动脉粥样硬化的可靠替代物。

研究人员纳入了154例根据西蒙布鲁姆诊断标准诊断的FH患者（40.9%为男性）。采用超声检查颈动脉斑块。

研究人员将女性HF患者进行多因素logistic回归分析显示收缩压、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白A1和丙氨酸氨基转移酶（ALT）与颈动脉斑块的存在相关。在这个女性队列中，HDL-C增加一个标准差年龄调整后的比值比与颈动脉斑块存在的几率降低55%相关，而ALT升高1U/L年龄调整后的比值比与颈动脉斑块的几率增加7%相关。（文章详见——Int J Cardiol：家族性高胆固醇血症男性和女性颈动脉斑块的危险因素是否相同？）



【5】JAHA：串联筛查识别的杂合家族性高胆固醇血症亲属的长期心血管风险

杂合家族性高胆固醇血症增加不良心血管事件的风险。受影响的先证者亲属是否也会风险增加仍然未知。这项研究旨在评估低密度脂蛋白受体（LDLR）突变的杂合家族性高胆固醇血症亲属的长期心血管风险，他们均被推荐接受他汀类药物治疗。

1992 - 1994年期间，Aarhus大学医院进行串联筛查发现了参与者。比较队列来自丹麦一般人群，按照出生年份和性别与亲属按10：1进行匹配。使用医疗记录，参与者被随访至利益、移民，死亡事件发生或到2014年12月31日随访结束。

研究共纳入了220名亲属。中位年龄为37岁，其中118例（54％）有LDLR突变。到2004年可以查到处方数据，89％的携带突变的参与者在随访期间服用他汀类药物。尽管经常使用降脂药物，与一般人群队列相比，突变携带亲属的主要终点的调整危险比为1.65。非突变携带亲属的风险与普通人群队列没有差异。将突变携带亲属与非突变携带亲属进行比较，调整后的风险比为1.94。（文章详见——JAHA：串联筛查识别的杂合家族性高胆固醇血症亲属的长期心血管风险）

【6】Eur Heart J：纯合子家族性高胆固醇血症患者生存是由血清胆固醇治疗水平决定！

近日，心血管领域权威杂志Eur Heart J上发表了一篇研究文章，研究人员对1990年至2014年期间南非和英国联合降脂治疗的FH患者的血脂水平和临床结局进行了回顾性调查。

研究人员将133例既往未服用他汀类药物纯合子患者根据血清胆固醇治疗水平分为四组，并且使用Cox和竞争风险回归分析比较了随访25年期间四分位数组间任何死亡、心血管死亡和主要不良心血管事件（MACE）。

结果，第四个四分位数范围的患者血清胆固醇＞15.1 mmol/L，相比于第一个四分位数范围的患者血清胆固醇＜8.1 mmol/L任何死亡的风险比为11.5。将第二和第三个四分位数范围治疗的胆固醇为8.1-15.1mmol/L患者合并，相比于那些第一个四分位数范围的患者的风险比为3.6。这些差异有统计学意义（P<0.001），并且在混杂因素调整后，这种差异仍然如此（P=0.04）。四分位数组间心血管死亡和MACE的差异也很明显。（文章详见——Eur Heart J：纯合子家族性高胆固醇血症患者生存是由血清胆固醇治疗水平决定！）