徐向进：女性高雄激素血症的诊断思路
2018-04-18 徐向进，林露 中华医学信息导报
女性高雄激素血症（HA）指血液循环中一种或多种雄激素水平增高，或活性过强造成女性下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱和能量代谢失调的一组疾病，临床表现主要为痤疮、肥胖、月经减少、闭经和不孕等症状，并伴有糖代谢和脂代谢紊乱。其发病率较低，缺乏典型的临床表现，故而此类疾病受到越来越多医务工作者的关注与重视。
导读
女性高雄激素血症（HA）指血液循环中一种或多种雄激素水平增高，或活性过强造成女性下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱和能量代谢失调的一组疾病，临床表现主要为痤疮、肥胖、月经减少、闭经和不孕等症状，并伴有糖代谢和脂代谢紊乱。其发病率较低，缺乏典型的临床表现，故而此类疾病受到越来越多医务工作者的关注与重视。
病因及发病机制
HA病因复杂，一项纳入950例高雄激素血症女性的研究发现，所有HA患者中，以多囊卵巢综合征（PCOS）发病率最高，达72.1%，特发性高雄激素血症占15.8%，特发性多毛7.6%，而21-羟化酶缺乏症和分泌雄激素的肿瘤各占4.3%和0.2%。探究其发病病因，按照雄激素的来源及其发病部位不同可分为以下几个部分：
（1）卵巢源性：由卵泡膜细胞、卵泡膜黄体细胞分泌雄激素，主要包括睾酮（T）、雄烯二酮（A2）、脱氢表雄酮（DHEA），可见于PCOS，卵泡膜细胞瘤增生症，分泌雄激素的卵巢肿瘤等，其中PCOS是生育年龄妇女中最常见的妇科内分泌疾病，世界范围内5%～10%育龄妇女受此病困扰，以不孕、闭经、高雄激素血症和高胰岛素血症为主要特征，其中高雄激素血症为重要表现。而卵巢肿瘤合并高雄激素血症病因众多，如卵巢性索-间质肿瘤、生殖细胞肿瘤、表面上皮-间质肿瘤以及胃肠道转移癌等，其临床表现复杂，育龄期妇女可表现为月经减少甚至闭经、不孕、失去女性体态、阴蒂肥大、男性型脱发、多毛症等，最具特征的表现为血清T水平升高，血清DHEA正常或轻度升高，影像学可发现卵巢占位。
（2）肾上腺源性：由肾上腺皮质网状带合成，主要分泌硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）、DHEA、少量睾酮（T），可见于先天性肾上腺皮质增生症（CAH），库欣综合征以及分泌雄激素的肾上腺肿瘤，而CAH系一组因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷而引起的常染色体隐性遗传病，以21-羟化酶缺陷症（21-OHD） 最常见，占90%～95%，国际已有报道发病率为 1/10 000 ~ 1/20 000，其发病病因主要由CYP21A2 基因突变引起，根据症状可分为典型21-OHD及非典型21-OHD。经典型多在肾上腺功能初现的年龄阶段出现症状，按照21-羟化酶完全缺乏程度又可分为失盐性及单纯男性化型。其中失盐型占75%，表现为21-羟化酶完全缺乏，可有失盐表现，高雄激素血症，皮肤及黏膜色素沉着；单纯男性化型只占25%，因为21-羟化酶不完全缺乏，仍有部分酶活性，能少量合成皮质醇和醛固酮，故无失盐症状。
（3）腺外组织：主要来源于脂肪、肌肉、毛囊、皮脂腺分泌，通过T在5α-还原酶的作用下生成双氢睾酮（DHT）而发挥生物学作用，如特发性多毛症，以及包括使用雄激素或具有雄激素作用的药物、高催乳素血症、绝经后、妊娠期、应激因素等。
诊断要点
HA的诊断要点关键为查明雄激素来源及病因。仔细询问相关病史，若患者较早伴发月经异常，提示病变可能来源于卵巢；病变来源于肾上腺的主要表现为库欣综合征而出现月经失调较晚；患者短时间内出现多毛及男性化表现，考虑来自产生雄激素的肾上腺或卵巢肿瘤；特发性多毛症主要表现为毛发增多而排卵功能正常，而相关用药史、应激因素，是否为绝经期、妊娠期也有助于排除诊断。结合患者病史，并积极完善相关检验检查，其中B超、CT、MRI可排除较大的卵巢、肾上腺或垂体肿瘤，对于不明原因HA患者可提供诊断线索。激素测定诊断HA的关键，不同雄激素的种类的升高可提示病变的来源，为临床诊断提供重要思路。如LH/FSH＞2，T升高，提示可能为PCOS；而肾上腺肿瘤表现在T明显升高伴DHEA-S＞18.2 μmol/L；当患者为CAH时，表现为T和17-OHP升高，或在进行ACTH刺激后明显升高；而T不高仅DHT升高，则提示特发性多毛症的可能；当T和皮质醇同时升高，常常提示肾上腺皮质功能亢进，需行抑制试验加以鉴别。
治疗原则
不同病因引起的高雄激素血症治疗方式不尽相同，诊断明确后应根据病因制定适宜的治疗方案：（1）病因治疗：CAH患者可使用肾上腺糖皮质激素，卵巢、肾上腺或垂体肿瘤患者及时行手术或放射治疗，并停止服用可引起高雄激素血症的药物、解除相关应激因素；（2）饮食及运动治疗：建议将生活方式干预做为基本治疗，肥胖可加重HA，故应采取饮食控制、适当进行体育锻炼，以打断HA的恶性循环；（3）药物治疗：可通过影响生殖内分泌轴如口服避孕药、孕激素类药物、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a），来抑制垂体分泌LH及FSH，使垂体-卵巢功能暂时被抑制，改善HA所致的一系列症状；还可以通过服用糖皮质激素来影响下丘脑-垂体-肾上腺轴，抑制ACTH，使依赖ACTH的肾上腺雄激素减少，适用于肾上腺来源的HA等。
对于PCOS的治疗，除了生活方式干预以外，应服用短效避孕药进行抗高雄激素血症治疗，对于口服避孕药效果不佳的患者，可换用螺内酯替代治疗。而调整月经周期和促排卵治疗可以根据患者年龄及生育需求因人而异。另外研究表明，胰岛素增敏剂如：二甲双胍能改善胰岛素抵抗状态，降低胰岛素水平，使雄激素水平下降，性激素结合球蛋白水平升高，尤其对于PCOS引起的女性高雄激素血症治疗效果好，而噻唑烷二酮类药物鉴于缺乏大型随机对照研究，并存在安全问题，应谨慎使用。
小结
女性高雄激素血症病因复杂，临床误诊率、漏诊率高，其诊断的关键在于明确雄激素的来源和病因，排除外源性因素，根据病史的特点、雄激素升高的种类及水平、相关激素和影像学检查等予以鉴别，必要时进行基因学检测。其中卵巢肿瘤诊断依据为肿瘤特有的病理形态，临床内分泌紊乱和激素水平异常仅能做参考，发现占位应积极完善病理检查。总之，临床上对于HA患者应当慎思明辨，考虑全面，诊断准确、明确后及时治疗，并遵循个体化原则。
个人简介
徐向进，主任医师，教授，博士研究生导师；福州总医院内分泌科主任。现担任中国老年医学学会老年内分泌与代谢病分会常委、中国医学促进会中老年医疗保健分会常委、中华预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会委员、全军内分泌专业委员会副主任委员、福建省医学会糖尿病学分会主任委员、福建省医学会内分泌学分会常委。并在《中华内科杂志》《中华糖尿病杂志》《中华内分泌代谢杂志》等杂志担任编委和通信编委；在SCI、中华系列杂志和统计源刊物等杂志上发表论文150余篇，主编专着：《内分泌疾病辩病专方治疗》，由人民卫生出版社出版。申请、完成国家自然科学基金、中华医学会国际交流基金、全军医疗科研基金课题、南京军区科研重大项目、福建省自然基金和重点课题10项；获福建省医学科技奖一等奖1项、军队和福建省科技进步奖二等奖3项。
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