Nature:乳腺癌细胞竟伪装成神经细胞野蛮生长!

2019-09-22 Paris 转化医学网

作为“红颜杀手”,即便在医学发达的今天,乳腺癌的威力仍历久不衰,近年来我国乳癌发病率正以每年3%的速度递增,发病年龄也呈逐渐年轻化的趋势。90%的乳腺癌患者最终因为远处转移而死亡,而在 HER-2 阳性转移性乳腺癌患者中,颅脑转移的发病率高达30%-55%,其总生存期仅仅13 个月。乳腺癌脑转移如此可怕,其背后的机制却至今未解。

导 读:作为“红颜杀手”,即便在医学发达的今天,乳腺癌的威力仍历久不衰,近年来我国乳癌发病率正以每年3%的速度递增,发病年龄也呈逐渐年轻化的趋势。90%的乳腺癌患者最终因为远处转移而死亡,而在 HER-2 阳性转移性乳腺癌患者中,颅脑转移的发病率高达30%-55%,其总生存期仅仅13 个月。乳腺癌脑转移如此可怕,其背后的机制却至今未解。

近日,《Nature》在线发表瑞士癌症中心联合美国华盛顿国家儿童医学中心及英国剑桥大学的研究报告,发现乳腺癌细胞竟然伪装成神经细胞不断促进自身生长!



脑转移发生包括:定植靶器官,肿瘤细胞在特定毛细血管床停留,血脑屏障转运,肿瘤细胞在脑内生长。肿瘤细胞首先在“转移前巢”定居,骨髓来源细胞首先聚集于脑部,这些细胞释放细胞趋化因子,进一步吸引更多的骨髓细胞和循环肿瘤细胞。而脑内独特的微环境由神经元、星形胶质细胞、小神经胶质细胞、周细胞等构成,这些细胞与肿瘤细胞相互作用,促进肿瘤细胞存活生长。

有研究表明:乳腺癌转移瘤可能是原发肿瘤中的部分细胞触发,并在周围神经元的活性刺激下生长,而谷氨酸刺激的NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体谷氨酸配体)信号通路有助于神经内分泌和胰腺肿瘤的侵袭性生长,这种共同选择的神经元信号通路通常与预后不良有关。

因此,在乳腺癌脑转移的研究中,NMDAR信号“首当其冲”,得到了最多的关注,研究人员发现,一些癌细胞分泌大量谷氨酸来激活NMDAR,而人类和小鼠的乳腺癌脑转移细胞表达受体分泌的谷氨酸不足,它们通过伪装来迷惑机体的免疫系统,通过与谷氨酸能神经元之间形成假三联突触以诱发信号转导,细思极恐呐!乳腺癌细胞简直太狡猾了。



之所以称为假突触,是因为突触是“伪三方的”,它类似于两个神经元和周围非神经元之间的三方突触--支持细胞(如星形胶质细胞),乳腺癌细胞在伪装的面具下,利用机体的信号通路,诱发NMDA信号转导,促进脑转移,共同加快了乳腺癌的生长速度和致死速度。


乳腺癌细胞(蓝色)会与分泌神经递质的神经元(红色)形成突触结构

无独有偶,不仅乳腺癌细胞如此狡猾,神经胶质瘤细胞亦是如此,在同日发表在《Nature》的其他文章的研究中,研究人员发现,神经细胞分泌的神经递质被癌细胞所吸收,让细胞内的钙离子浓度出现瞬间的升高,并引起一系列反应,最终促进癌细胞的转移。过程虽不近相同,结果却是一样的。果然,天下乌鸦一般黑!

这种刺激脑内转移性肿瘤生长的机制增加了我们对转移相关机制的认识,癌细胞的伪装十分巧妙。因此,我们要从NMDAR信号传导过程中寻找突破,在未来的研究中,研究人员计划寻找谷氨酸促进的转移性乳腺癌细胞中的特定弱点,这些细胞可以通过靶向治疗阻断脑转移,同时保留邻近的正常神经元。

该研究为我们与乳腺癌的对抗画上了浓墨重彩的一笔,为乳腺癌脑转移神经代谢靶向治疗奠定了重要基础,也为治疗其它攻击型肿瘤另辟蹊径!

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