消化性溃疡的前世、今生和来世
2018-07-18 周毅骏 “Frank的消化世界”公众号
消化性溃疡特指发生在食管、胃、十二指肠、胃-空肠吻合口附近及含有胃黏膜的Meckel憩室。胃、十二指肠球部溃疡最为常见。对于这个被大家熟知的疾病，2017年柳叶刀（Lancet）杂志，特别发表了关于消化性溃疡的综述。今天，就好好说说消化性溃疡的前世、今生和来世。
消化性溃疡特指发生在食管、胃、十二指肠、胃-空肠吻合口附近及含有胃黏膜的Meckel憩室。胃、十二指肠球部溃疡最为常见。对于这个被大家熟知的疾病，2017年柳叶刀（Lancet）杂志，特别发表了关于消化性溃疡的综述。今天，就好好说说消化性溃疡的前世、今生和来世。
前世：名门望族——三次里程碑式的飞跃摘得无数桂冠与光环
第1次飞跃——“无酸无溃疡”理念奠定基石
背景1：为什么胃液内的pH＜2却不会腐蚀我们的胃？
纯净的胃液pH达0.9-1.5，但我们正常人的胃却不会受到胃酸的腐蚀，原因在于，我们有三层铜墙铁壁来对抗胃酸的侵蚀。（1）粘液-碳酸氢盐层：犹如涂抹在胃黏膜表面的一层保护膜，维持pH从2-7的阶梯差，它是人体天然的缓冲带；（2）上皮细胞层：细胞之间通过紧密连接相连，每2-4天完全更新一次，形成第二道屏障；（3）胃黏膜血流、免疫细胞和生长因子：前列腺素可扩展微血管，增加胃黏膜血流，表皮生长因子可促进上皮修复。正是有这样坚挺的保障，才能让我们的胃免于胃酸的侵蚀。
事件1：经典学说——“无酸无溃疡”问世
1910年，Schwarz教授提出，无酸无溃疡（No acid ， no ulcer）概念后，使我们对溃疡的认识大大提高了一步。在随后的几年里，抑酸治疗一直成为消化性溃疡的重点。从60年代的中和胃酸治疗，如小苏打，氢氧化铝，复方氢氧化铝；到70年代发现H2受体阻断剂（H2RA），如西咪替丁，雷尼替丁；到90年代质子泵抑制剂（PPI）制剂奥美拉唑的诞生。无不见证着人类在对抗消化性溃疡中做出的努力。直到现在，我们仍然采用抑制胃酸或中和胃酸的药物治疗溃疡，很多患者的溃疡得以愈合，生活质量也大大改善。但仅仅采用抑酸治疗不能解决所有问题。
第2次飞跃 ——“无Hp无溃疡”摘得诺贝尔奖桂冠
背景2：幽门螺杆菌（Hp）是如何冲破酸雨障碍导致溃疡的？
传统观点认为，在胃内如此低pH的情况下，是不可能有细菌定植的。但是，Hp却异军突起，用它特殊的技能冲破重重阻碍，定植黏膜，引起溃疡。原因主要分为两大方面，即Hp的定植因素和侵袭因素。（1）定植因素：Hp为自己订制了天然的潜水艇——氨云：Hp有一种特殊的技能，即产生尿素酶，它可以将尿素氮分解，产生铵根（NH4+），铵根就像一坨氨云，笼罩在Hp周围，因为胃酸中的氢离子也带正电荷，同性相斥，氨云犹如一台天然的潜水艇，护送Hp层层深入，定植黏膜。（2）侵袭因素：Hp定植后，可产生一系列侵袭因素，削弱屏障，腐蚀黏膜，形成溃疡。
背景3：为什么单纯的抑酸治疗并不能使一部分患者达到溃疡愈合？
Hp发现后，诞生了一系列经典学说，最被广为推崇的就是——“漏屋顶学说”（leaking roof theory）。它把存在炎症，被Hp感染后的胃黏膜比喻为漏雨的屋顶，由于黏膜受损，导致H+（酸雨）反向弥散，黏膜进一步损伤，溃疡形成。在给予抑酸药治疗后，胃酸抑制，溃疡愈合，但只能获得短期的疗效，因为终究没有把漏雨的屋顶修好，没有改变溃疡病的病程。只有根除Hp，修好漏雨的屋顶才能长期防雨，即达到溃疡病治愈的目的。
事件2：诺贝尔桂冠让Hp改写指南，声名大噪
上世纪80年代，澳大利亚的Warren和Marshall教授发现了Hp，并提出“无Hp无溃疡（No Hp ， no ulcer）”，两位教授因此获得2005年诺贝尔奖。根除Hp已成为目前消化性溃疡的治疗常规，因此说这是溃疡病认识上的第二次飞跃。
两位教授提出：不同部位的Hp感染引起溃疡的机制有所不同。在以胃窦部感染为主的患者中，Hp通过一系列机制诱发胃窦部的高酸分泌状态，极易诱发十二指肠溃疡。而以胃体部感染为主的患者中，Hp直接作用于壁细胞并引起炎性反应、萎缩，导致胃酸分泌减少，以及胃黏膜防御能力下降，从而造成胃溃疡，甚至增加胃癌的风险。而感染Hp的人群中仅15%发生消化性溃疡，说明除了细菌毒力，遗传易感性也有一定作用。
第3次飞跃 ——溃疡愈合质量是关键
尽管目前消化性溃疡的愈合率很高，但复发问题仍未完全解决。即使采用PPI联合Hp根除，1年复发率仍达27%。因此，Tarnawski教授提出了溃疡认识的第三次飞跃，即提高“溃疡愈合质量”，其核心是，溃疡的愈合不仅需要大体上愈合，还要恢复其正常的组织学结构和功能。
之所以提出这一概念是由于，研究者发现，溃疡常规治疗后，虽然在内镜检查下显示愈合，但却往往存在组织学和超微结构的显着异常，表现为黏膜层变薄，大量无功能结缔组织充填，腺体减少，胃腺扩张、排列紊乱，黏膜对攻击因子的防御能力低下，溃疡易复发。普通内镜无法区别愈合质量的好与坏，采用色素内镜、超声内镜和病理组织学检查，可对溃疡愈合质量进行评价。
目前治疗消化性溃疡最常用的药物PPI，其在缓解疼痛、愈合溃疡方面发挥了极大作用。许多研究表明，抑酸药物联合胃黏膜保护剂能显着增高溃疡愈合质量。
今生——羽翼丰满：日渐成熟的诊疗体系
1. 消化性溃疡的诊断公式：“三性”+胃镜+Hp检测
消化性溃疡的症状因其非特异性而预测价值有限。经典的症状表现为慢性周期性节律性上腹部疼痛不适，且这种疼痛能够被制酸剂所缓解。十二指肠溃疡患者以饥饿或夜间腹痛为主。胃溃疡患者以餐后腹痛为主。未经治疗的消化性溃疡患者通常有自愈性和复发性，而致病因素（如幽门螺杆菌感染或NSAID使用）仍然存在。老年消化性溃疡患者常无症状或症状轻微。
胃镜检查是诊断消化性溃疡的黄金标准。除了排除恶性疾病外，还可通过快速尿素酶试验检测幽门螺杆菌感染对于后续治疗计划至关重要。
2. 消化性溃疡常见的四大并发症：出血、穿孔、幽门梗阻和癌变
消化道出血，表现为呕血或黑便，成为了大部分住院治疗的消化性溃疡患者的首诊主诉，几乎一半的患者没有任何先兆症状的发生。
3. 成熟的治疗体系：PPI制剂抑酸治疗+根除Hp
（1）抑酸治疗是缓解消化性溃疡症状、愈合溃疡的最主要措施。PPI制剂是首选药物。
消化性溃疡治疗通常采用标准剂量PPI，每日1次，早餐前0.5h服药。治疗十二指肠溃疡的疗程为4-6周，胃溃疡为6-8周，通常胃镜下溃疡愈合率均＞90%。对于存在高危因素和巨大溃疡患者，建议适当延长疗程。
（2）根除Hp治疗是溃疡愈合和预防复发的有效防治措施
预防溃疡复发是减少发病率和死亡率最重要的长期目标。越来越多的证据表明，单独根除幽门螺杆菌感染或足以治愈相关的消化性溃疡，并在缺乏维持性酸抑制治疗的情况下，防止复发和复发性出血。
来世：危机四伏——非甾体类抗炎药（NSAIDs）和阿司匹林相关消化性溃疡是未来的主流
随着我们越来越规范管理地Hp，标准规范流程化杀菌已经在临床如火如荼地开展，似乎根除了Hp，我们就战胜了消化性溃疡。然而，事实并非如此。随着中国的飞速发展，我们的疾病谱开始逐渐靠近发达国家，美国的今天很有可能就是中国的明天。随着NSAIDs和阿司匹林等药物在心血管疾病，风湿免疫系统疾病的广泛应用，NSAIDs和阿司匹林相关消化性溃疡是将会成为未来的主流。面对危机，我们该如何应对，处变不惊。
1. NSAIDs药物是如何引起消化性溃疡的？
（1）局部作用：NSAIDs药物可透过胃肠道黏膜上皮细胞膜进入胞体，电离出大量氢离子，造成线粒体损伤，使黏膜细胞间连接的完整性被破坏，上皮细胞膜通透性增加，激活炎性反应，促使溃疡形成；
（2）系统作用：主要是NSAIDs药物抑制了环氧合酶1（COX-1），减少对胃黏膜具有保护作用的前列腺素的合成，进而引起胃黏膜血供减少，上皮细胞屏障功能减弱，进一步损伤黏膜上皮，导致溃疡形成。
2. NSAIDs相关消化性溃疡的管理
核心：个体化分层次用药是治疗的基础——合理权衡胃肠道风险和心血管风险
胃肠道风险主要包括：高龄（年龄≥60周岁）胃肠道溃疡病史，存在其他合并症（如糖尿病、肝硬化、缺血性心脏病、肿瘤、脑血管病变等），合并应用抗血小板聚集药物、抗凝药物、糖皮质激素、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）等，慢性肾功能不全及血液透析患者，合并Hp感染等。心血管风险主要包括近期是否有急性心血管事件或糖尿病等高危因素。Lancet杂志对上述患者做了如下推荐：
推荐意见的核心就是：要优先考虑到原发疾病的治疗，尽量选择高度选择性的COX-2抑制剂（如塞来昔布），必要时加用PPI制剂。对于NSAIDs相关性溃疡伴Hp感染患者行Hp根除治疗仍有争议。
3. 抗血小板聚集药物和抗凝药相关性消化性溃疡的管理
双联抗血小板药物——阿司匹林联合氯吡格雷治疗已成为急性冠状动脉综合征（ACS）、药物洗脱支架（DES）置入术后治疗的基石。然而双联抗血小板药物治疗法发生消化道出血几率显着高于单用 1 种抗血小板药物，风险增加 2 ～3 倍。当面对抗血小板聚集药物相关的消化性溃疡甚至出血时，我们该如何应对？
（1）可否中断抗血小板聚集药物？如果对于非 ACS 的患者发生活动性出血，则需要停用直至症状稳定。但对于ACS、裸金属支架置1个月内、药物洗脱支架置入6个月内患者，因其血栓风险高，故应尽量避免完全停用抗血小板药物；如果出现严重消化道出血威胁生命时，应在消化道出血停止后1到2天内恢复使用氯吡格雷，然后根据消化道损伤的程度在1至2周内恢复使用阿司匹林。
（2）不能完全停用抗血小板药物时，应将药物改为阿司匹林+PPI。而从剂型上来说，阿司匹林普通片、肠溶片、缓释片均可造成胃肠道损伤，并无明显差别；
（3）对胃肠道损伤高危人群，可预防性使用 PPI，但对于低危患者，不推荐常规使用PPI。
一旦出现抗血小板聚集药或者抗凝药相关性消化性溃疡引起的消化道出血事件，应立即完善内镜检查，Lancet杂志基于内镜表现，对此做了如下推荐：
4.PPI和氯吡格雷的恩恩怨怨
PPI和氯吡格雷在肝脏代谢时，都需要通过CYP2C19代谢，PPI可能会抑制氯吡格雷的活化，增加冠脉血栓和心梗的风险。面对正样子的恩恩怨怨，我们该如何平息战争？
（1）注意PPI制剂的选择：雷贝拉唑主要的代谢途径是经非酶降解，对 CYP2C19 影响较小；虽然泮托拉唑的代谢主要依赖 CYP2C19 代谢，但是其与 CYP2C19 亲和力低且还可以经过2 项代谢。因此，在抗血小板治疗中优选雷贝拉唑或泮托拉唑。
（2）注意服药时间：氯吡格雷及其活性代谢产物在血浆中的半衰期很短，在体内停留时间不超过 4～6 h，而PPI在血浆中的半衰期也仅 0.5～2 h。服用两类药物时间间隔在 12～15 h，理论上可以避免两者问相互影响。临床治疗中可以错时间段给药，如早餐前服用 PPI，而将氯吡格雷安排在睡前服用，通过延长时间间隔，减少这两类药物间的相互作用。
至已经为大家扒完消化性溃疡的前世、今生和来世。人们认识它经历了3次重大飞跃，抑酸和根除Hp治疗是目前主流的治疗体系，未来NSAIDs和阿司匹林相关消化性溃疡是需要我们携手努力，规范管理的重头戏。
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