大咖齐聚共话NSCLC术后辅助治疗新进展
2017-11-13 佚名 肿瘤资讯
6载同行，一路非凡。2017年11月4日，凯美纳上市6周年学术峰会在广州举行。来自全国肺癌领域近600位专家、学者齐聚羊城，聚焦肿瘤治疗重大课题，共话肺癌治疗发展新方向，并通过多个分会场分组讨论，结合临床实践中的病例深入剖析，解决实际临床中遇到的诊治问题，分享和交流治疗经验。在繁忙的会议间期，来自广东省人民医院的吴一龙教授、天津市肿瘤医院的王长利教授和中山大学肿瘤医院的张兰军教授进行了一场关于NS
6载同行，一路非凡。2017年11月4日，凯美纳上市6周年学术峰会在广州举行。来自全国肺癌领域近600位专家、学者齐聚羊城，聚焦肿瘤治疗重大课题，共话肺癌治疗发展新方向，并通过多个分会场分组讨论，结合临床实践中的病例深入剖析，解决实际临床中遇到的诊治问题，分享和交流治疗经验。在繁忙的会议间期，来自广东省人民医院的吴一龙教授、天津市肿瘤医院的王长利教授和中山大学肿瘤医院的张兰军教授进行了一场关于NSCLC术后辅助治疗现状和最新进展的讨论。
吴一龙教授：各位肿瘤资讯的朋友，大家好！我是来自广东省人民医院的吴一龙，今天非常高兴邀请到天津市肿瘤医院的王长利教授和中山大学肿瘤医院的张兰军教授一起探讨有关非小细胞肺癌（NSCLC）术后辅助治疗的问题。请王长利教授谈一下目前关于术后辅助化疗的现状。
王长利教授：NSCLC术后辅助化疗曾存在争议。1995 年的一篇荟萃分析对之前20 年内的52 项随机对照研究（9387 例）进行了总结，认为术后辅助化疗对于大多数患者的生存期没有明显影响，也无助于防止肿瘤的复发、转移。但其中对8 项随机对照研究的1394 例NSCLC 患者进行了术后含铂方案化疗与单独手术在长期生存率上的比较，虽然结果没有统计学意义，但2年和5 年的绝对生存率分别提高了2% 和5%。这个结果初步确定了含铂方案在NSCLC 术后辅助化疗的地位，同时也提示含铂方案辅助化疗可能有效。随后国际肺癌辅助化疗试验（IALT）报道根治术后患者接受顺铂为基础的联合化疗比未接受化疗者的5 年绝对总生存率提高4.1%。同样的ANITA 和JBR-10 试验也报道了接受辅助化疗患者的5 年绝对生存率得到提高。
另外，基于几项大规模的临床随机对照研究进行的LACE荟萃分析，以及2010 年NSCLC荟萃分析协作组的最新数据，得出术后辅助化疗使NSCLC 患者5 年生存率绝对获益为4%，但近几年来术后辅助化疗一直没有新的生存数据出来，治疗效果欠佳。同时，患者术后辅助化疗毒性反应也比较大，很多患者会出现三级以上的不良反应，生活质量显着下降，甚至难以耐受治疗。
还有一个问题是术后辅助化疗的整体获益率仅有20%左右，80%患者不获益，如何进行更精准的治疗，例如找出与化疗相关的分子标志物，之前的研究做了一些探索，但都失败了。所以到目前为止术后辅助化疗还有许多问题需要解决。
吴一龙教授：谢谢王长利教授为我们系统回顾了术后辅助化疗的研究进展，既然辅助化疗是标准治疗且目前还有许多问题需要解决，那么我们应该从哪几个方面去改变它，张兰军教授您有什么看法？
张兰军教授：谢谢吴院长。王长利院长刚才对术后辅助化疗进行了很好的回顾并指出了目前术后辅助化疗的瓶颈——整体5年生存率绝对获益5%左右，毒性反应较大。我们外科医生也在一直思考这样的问题：能否选择一些高危患者或可能潜在获益患者接受术后个体化辅助化疗，国外的专家做了一些探索，但都失败了。那么在标准化疗之外，我们能否把思路拓宽一点，例如把靶向药物加入到术后辅助治疗中，我们知道对于伴EGFR活化突变的晚期NSCLC患者一线靶向治疗非常有效，但对术后辅助治疗，靶向治疗是否同样有效？很遗憾的是BR19、RADIANT和SELECT等研究结果都是阴性的。
而最近由吴一龙院长牵头的ADJUVANT研究和王长利院长牵头的ML2820研究，我们看到了很好的结果，其中长利教授的术后辅助治疗的研究我们中心也参加了，我想术后辅助靶向治疗应该是在标准的术后辅助化疗之后应该探索的另一治疗模式。
吴一龙教授：谢谢张兰军教授，刚才谈到NSCLC术后辅助化疗已经遇到了瓶颈，其实在此之前科学家们已经做了很多探索，包括肿瘤疫苗、抗血管生成药物等，但都失败了。我想请教两位一个问题：我们知道术后NSCLC包括了Ⅰ期-ⅢA期患者，这个范围很广，如何针对这一大类人群都进行术后辅助治疗，您两位有什么看法？
王长利教授：吴院长提了一个非常好的问题，这也是大家非常纠结的事情。我们知道对于ⅠA患者普遍不主张辅助化疗，而ⅠB期患者，术后辅助化疗的地位目前尚存在争议，没有明确证据表明ⅠB期患者术后辅助治疗可获益。
特别是有淋巴结转移的N2患者，其术后复发率很高，既往的研究结果显示，这类患者的中位复发时间约为20个月。而吴院长牵头做的ADJUVANT研究中患者术后接受吉非替尼治疗中位复发时间达到了28个月，这是一个非常大的进步，显然需要术后辅助治疗。
吴一龙教授：王长利教授的意思是不能把术后的患者笼统的看成一个整体并给同样的治疗方案，还需要进一步细分。那么我就想问张兰军教授，既往术后辅助靶向治疗是一个不错的研究方向，西方国家也已经在我们之前探索了很长时间，但为什么他们失败了？
张兰军教授：吴院长的问题非常好。BR19研究国外很早就做了，但该研究的一个最大问题是没有对人群进行选择，术后NSCLC包括了Ⅰ期-ⅢA期患者，这部分患者异质性非常大，不同的淋巴结转移状态其预后是完全不一样的，笼统的对这一大类人群进行术后辅助化疗或术后辅助靶向治疗肯定不合适。其次，西方国家的临床研究设计终点以及统计方法和国内还是有些差异的，比如RADIANT研究总体是阴性结果，但EGFR突变阳性患者组其实是获益的。最后一点是西方国家的研究终点大多是OS，而我国主要是DFS作为试验的评价终点。以上几点可能是他们研究结果失败的原因之一，但这也为我们后期研究设计提供了非常好的经验教训。
吴一龙教授：通过以上分析，应该可以达成这样的共识：术后靶向治疗还应对人群进行细分。但目前西方国家正在开展的一些术后靶向治疗研究仍然纳入的是ⅠB期-ⅢA期患者，并没有进行细分，他们这样设计是出于怎样的考虑，两位教授有何意见？
王长利教授：西方研究者这样设计考虑的应该是术后这一大类人群，认为这部分人群的特点应该是一样的。但我们并不这么认为，术后Ⅰ期-ⅢA期患者异质性很大，分子生物学特点也不一样，纳在一起考量应该是不精准的。为了更精准的治疗，我个人观点还是应该细分，特别是在新的肺癌分期中ⅠA期和ⅠB期患者病灶其实很小，预后很好，如果对这组患者进行术后干预显然不是很合适，Ⅱ期和Ⅲ期患者做这样的研究可能更好。
吴一龙教授：张兰军教授你觉得为什么西方国家仍然还是有这么设计？
张兰军教授：首先，西方研究者都非常聪明，但可能在研究设计上存在一定局限性，因为既往的细胞毒药物临床研究都是以OS作为研究终点，且纳入的是术后所有患者，所以他们可能没有跳出这个框框去做。其次，在观测终点上靶向药物的标准不应该和细胞毒药物一样。另外术后辅助治疗是没有靶区的，也没有可见病灶，我们的目标只是延长患者DFS，所以还按原来的标准来进行研究设计可能有点太笼统了。刚才王长利教授也提到了完成这样大的一个研究需要很多时间和精力，所以我想可能还是应该对不同的患者进行不同的研究设计。
吴一龙教授：其实西方国家的研究者一直有这样的理念：可手术的患者都是可治愈的。但我不这么认为，如果对术后肺癌患者进行细分，我们发现，只有Ⅰ期患者是真正的可治愈，Ⅱ~Ⅲ期患者，尤其是伴有淋巴结转移的患者，其术后复发率很高，将这类患者称为可治愈，我认为是不合适的。另外，很多学者认为，只有OS上的显着获益才能带来临床实践上的变革性影响，张兰军教授有何看法？
张兰军教授：从临床研究来看OS肯定是我们追求的终极目标，只有活的最长才是最好，但影响OS的因素也是最多的，包括患者本身因素、其他药物因素等，都会干扰临床研究的结果。如果能把这些因素排除在外，然后再去评价一个标准药物的疗效，虽然OS是金标准，但影响因素太多了。作为术后或局部晚期患者，DFS或PFS应该也能比较好的评估临床试验药物的终点。作为外科医生，DFS是我们追求的一个标准，因为这个可以直接衡量手术的效果和术后辅助治疗的效果。
吴一龙教授：你是主张DFS。你认为有了标准就足以可以在临床实践中做出一些改变，王长利你的看法呢？
王长利教授：晚期肺癌化疗效果很差，中位生存时间约7-8个月，培美曲塞应用于晚期肺癌治疗后患者生存期延长了，所以后来就有了靶向药物上市临床应用，当时大家也在讨论到底是先化疗还是先靶向治疗，现在不再讨论这个问题了，因为有了靶向药物对有突变的患者无论是先化疗还是先靶向，疗效都非常显着，患者总生存期可达3-4年，甚至5年，这是过去无法想象的。目前N2的患者术后辅助化疗中位生存时间不到2年，而接受术后辅助靶向治疗患者的中位生存时间已经超过这个时间。虽然目前OS的数据还不成熟，但我想应该也不差，让我们一起期待。
吴一龙教授：目前阶段能够把DFS延长到10个月以上，已经是非常了不起的成就。最后我们再来谈一个问题：目前术后辅助治疗的研究已经很多了，想请教两位教授，你们觉得还需要做更多的这类研究吗？还是现有的研究能给我们提供一些新角度，为临床提供一些参考，想听听两位的看法。
张兰军教授：吴院长和王长利院长主持的研究都有了很好的结果，我想今后像这样的研究，基本差别不大。如果以后还需要做术后靶向治疗的研究，我想恐怕要解决一些其他问题，例如用药时间问题，如何用药才能使患者更获益，我想这是以后需要探讨的。另外，还有耐药机制问题仍需进行深度分析，这可能会为今后的治疗选择提供更多的证据。
王长利教授：ADJUVANT研究和ML28280研究数据都非常好，我和吴院长都比较有信心，应该可以改变一些我们的临床实践，随后的更多的临床研究，应该会印证我们的观点。但关于具体用药时间问题，大家一直在讨论，目前还没有定论，我想今后的研究更多的应该往这方面发展。
吴一龙教授：谢谢。所有的大型临场试验并不是一个孤立的就够了，需要不同的临床试验来进行验证，希望埃克替尼的临床试验能从侧面重复我们临床试验的结果，提供更强的证据。更为重要的是三个临床研究用的是三种不同的靶向药物，希望都能重复出好的结果出来，能够真正把辅助靶向治疗能够用到临床上造福患者。谢谢两位的参与，谢谢大家的参与，感谢。
专家简介：
吴一龙教授
广东省肺癌研究所(GLCI)所长
广东省人民医院（GGH）终身主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会(CSLC)第三届委员会主任委员
广东省临床试验协会(GACT)会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
世界华人胸外科学会(ICSTS)第五届会长
国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员，国际分期委员会委员
美国临床肿瘤协会(ASCO)国际事务部委员
王长利教授
天津医科大学肿瘤医院副院长
天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
天津市抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
天津市肺癌诊治中心主任
张兰军教授
主任医师、博士生导师
中山大学肿瘤医院胸外科主任
中山大学肿瘤医院 肺癌首席专家
中华医学会胸心外科血管分会肺癌学组副组长
中国医师协会胸外科分会创伤专家委员会副主任委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
中国抗癌协会内镜分会胸腔镜专业委员会常委
中华医学会整形外科分会肿瘤整形外科学组委员
中国医促会胸外科分会副秘书长、常委
中国医促会胸部肿瘤分会常委
海峡两岸医药卫生交流协会胸外科分会副主委
香港医学科学院资深院士
欧洲胸外科学会（ESTS）委员
国际肺癌研究协会(IASLC)会员
国际罕见肿瘤协助组织（RCN）委员
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