盘点：近期前列腺疾病研究进展

前列腺是男性生殖器附属腺中最大的实质性器官。由前列腺组织和肌组织构成。前列腺炎是指由多种复杂原因引起的，以尿道刺激症状和慢性盆腔疼痛为主要临床表现的前列腺疾病。前列腺炎是泌尿外科的常见病，在泌尿外科50岁以下男性患者中占首位。前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺疾病的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Nat Commun：前列腺癌中雄激素受体结合位点高度变异 

雄激素受体（AR）信号几乎在所有类型的前列腺癌中都是必需的。AR介导转录的任何变化能够对致瘤过程和肿瘤生长起到深远的影响。虽然AR蛋白的变异已经有很多的研究，但是关于发生在AR结合DNA的非编码区的体细胞变异了解很少。

最近，有研究人员使用临床全基因组测序发现了AR结合位点的变异比例存在大幅增加，并且比其他任何转录因子都要高，并且特异性的存在前列腺癌中。另外，研究人员还发现乳腺癌中雌激素受体结合位点的变异比例也提高，阐释了在谱系特异性转录因子上述情况也许是常见的。研究人员还表明了这些位于AR结合位点的变异以及其他相关的转录因子的变异是由于基础位点的错误修复引起的。

最后，研究人员指出，他们的工作阐释了非编码AR结合位点在前列腺癌中变异频率高，并能够影响增强子活性。

【2】Sci Rep：结合PSA分子形式和年龄的预测前列腺癌模型研究 

前列腺特异性抗原（PSA）的诊断特异性目前仍旧是有限的。最近，有研究人员对8个抗PSA单克隆抗体（mAbs）进行了鉴定来评估不同PSA分子形式、总（t）的和自由（f）PSA和结合α1-抗胰凝乳蛋白酶PSA（PSA复合体）在前列腺癌（PCa）诊断使用中的情况。

研究人员通过PSA免疫获得MAbs，并通过竞争性研究、ELISAs和免疫杂交进行鉴定。之后，研究人员使用上述单克隆抗体开发了敏感和特异性的ELISAs来检测这些PSA分子形式。研究人员在301名PCa患者和764名良性前列腺增生患者中进行了检测，并使用ROC曲线分析了区分2个小组的效果。研究发现，自由/总PSA比例（FPR）和复合/总PSA（CPR）比例能够显著的增加tPSA的诊断量。基于模型选择，研究人员构建了一个多变量逻辑回归模型来预测PCa，其中包括了将tPSA、fPSA和年龄作为预测因子，并且达到了最优的修正AUC（0.86）。研究人员指出，他们的模型在临床实践中具有优秀的tPSA预测能力（AUC 0.71）。

最后，研究人员指出，FPR和CPR表现出了比tPSA更好的诊断产量。另外，包括年龄、fPSA和符合PSA的PCa预测模型具有优秀的tPSA检测效率。他们的模型能够避免不必要的活检，从而预防副作用和减少医疗花费。

【3】Nat Commun：多个前列腺肿瘤具有不同的药物敏感性报道 

局部前列腺癌在遗传上是可变的，并且经常是具有多个病灶的，包括空间上不同的区域且具有多个独立进化的克隆。到目前为止，是否上述可变性能够影响前列腺肿瘤患者的治疗决策仍旧不清楚。

最近，有研究人员报道了一个新辅助强雄激素阻断治疗的临床试验案例。该患者通过成像被诊断为具有大的半连续性肿瘤，组织学上包括一个大的格林森评分为9的肿瘤和一个临近的格林森评分为7的小瘤。DNA测序阐释了上述两个肿瘤为独立的肿瘤，且只有格林森评分为9的肿瘤具有PTEN和TP53的单拷贝缺失。PTEN/TP53缺陷肿瘤阐释了PTEN和TP53剩余拷贝变异亚克隆赋予了治疗抗性，而格林森评分为7的PTEN完整性肿瘤则几乎完全消融。

最后，研究人员指出，他们的发现阐释了空间遗传可变性是前列腺癌患者个性化治疗的一个主要干扰因素。

【4】Oncogenesis：长期接触镉能够诱导良性前列腺上皮细胞的恶性转化 

流行病学证据表明了镉（Cd）是前列腺癌的一种诱发因素，但是Cd对良性前列腺增生（BPH）的影响仍旧不清楚。

最近，有研究人员确定了是否Cd接触能够恶性转化BPH1细胞以及探索了潜在的机制。研究通过RNA测序解析了与BPH1转化有关的分子信号，并发现Cd能够诱导小脑锌指2（ZIC2）在BPH1细胞中的表达。研究人员也注意到了Cd接触能够增加ZIC2在Cd转化的BPH1细胞中的表达，从而反过来促进非锚定球体和增加干细胞驱动因子的表达，表明了其在干细胞自我更新中的作用。转化的细胞中ZIC2表达的沉默能够抑制球体的形成、干细胞标记的表达和无毛鼠中肿瘤的生长。在分子水平，ZIC2能够与glioma相关的致癌基因家族（GLI）锌指1（GLI1）互作，从而激活Cd接触BPH1细胞中的促生存因素信号。与之相反，ZIC2在BPH1细胞中的过表达能够引起球体的形成，从而确定了ZIC2的致瘤功能。在原代BPH细胞中Cd接触诱导的ZIC激活和GLI1信号确定了上述致瘤功能的临床意义。最后，人类BPH样本与临近健康组织相比ZIC2表达增加。

最后，研究人员指出，他们报道了Cd接触能够通过ZIC2和GLI1信号的激活来诱导BPH恶性转化的直接证据。

【5】Sci Rep：Survivin的亚细胞区室化与前列腺癌的恶化和预后相关 

Survivin的亚细胞区室化在前列腺癌的生物学和预后中的作用仍旧未知。因此，有研究人员通过使用定量免疫组化在不少于3000个前列腺癌患者中调查了Survivin的亚细胞定位情况，并对公共数据库中的250名前列腺癌患者和健康捐赠者的转录组数据进行分析。

研究发现，Survivin（BIRC5）基因表达在原发前列腺癌和转移中增加，但在复发和非复发前列腺癌中没有差异。Survivin免疫组化（IHC）染色在900（40.0%）个前列腺癌案例中只局限存在于细胞核，并在1338个肿瘤（59.4%）中存在不同水平的细胞质阳性反应。0.5%的前列腺癌不表达Survivin。细胞核和细胞质Survivin染色强度存在强烈的相关性，并且与pT类型和格林森得分也存在强烈的相关性。细胞质Survivin染色而非细胞核Survivin染色与前列腺癌中高度肿瘤细胞增殖相关。强烈的细胞质Survivin染色而非细胞核染色在单变量分析中能够预测不良结果。多变量Cox分析表明了Survivin并不是一个独立的预后标记。

最后，研究人员指出，他们为Survivin表达在前列腺癌中，尤其是在转移疾病增加提供了证据，其表达的增加也导致了更高的侵袭性和更严重的肿瘤恶化。另外，亚细胞区室化是Survivin癌症生物学的重要一方面，即只有细胞质，而非细胞核中的Survivin积累与前列腺癌的侵袭和预后相关。

【6】Prostate Cancer P D：转移去势抵抗性前列腺癌中雄激素受体状态和AR-null表型的基于免疫组化评估 

基于分子和免疫组化的前列腺肿瘤分析阐释了在转移性疾病中雄激素受体（AR）基因和蛋白的高频变异。其中包括了转移去势抵抗性前列腺癌中的AR-null非神经内分泌表型，且对雄激素后踢信号抑制剂敏感度较弱。该AR-null非神经内分泌表型被认为与TP53和RB1变异相关。因此，有研究人员阐释了转移去势抵抗性前列腺癌分子情况与AR/P53/RB免疫组化的关系和相关的临床联系。

研究包括了27个转移去势抵抗性前列腺癌案例，其中17个案例具有AR扩增情况，并且免疫组化技术表明具有阳性AR细胞核表达。二代测序技术和荧光原位杂交技术表明了9个案例中缺乏AR拷贝数变异。免疫组化技术阐释了这些转移去势抵抗性前列腺癌案例的一部分案例为AR-null表型（5个案例，另外的1个案例二代测序失败）。这些案例中常见的共变异涉及了TP53、RB1和PTEN基因，这些患者均首先使用了雄激素受体信号抑制剂治疗（阿比特龙和/或恩杂鲁胺）。

最后，研究人员指出，他们的研究表明了AR免疫组化也许能够区分AR-null案例和AR表达案例。AR-null状态能够为临床治疗决定提供一定的信息，并且可能是一种相关的和经济的诊断策略。

【7】Sci Rep：尿液活检的整体RNA和代谢物分析 

前列腺癌（PCa）的敏感和特异性诊断和预后生物标记目前紧缺。尿液样本是一种非侵入的能够大量且容易获得的"液体活检样本"。最近，有研究人员使用尿液液体活检样本鉴定和分析了PCa患者中和患有或者不患有良性前列腺增生疾病的正常个体中尿液富集的一类新RNAs和代谢物。

研究人员通过深度测序鉴定了尿液样本中的差异表达RNAs，并利用质谱分析测试了尿液的代谢物情况。研究发现，良性和恶性疾病患者中的mRNA和代谢物情况不同。泌尿系基因表达和代谢物特性额整体分析阐释了前列腺癌细胞中谷氨酸代谢和三羧酸（TCA）循环异常。功能鉴定支持了PCa中谷氨酸代谢和谷氨酸草酰乙酸氨基转移酶1（GOT1）依赖的氧化还原平衡，且可以用于探索新的生物标记和治疗。

最后，研究人员指出，他们在泌尿系RANs和代谢物发现了癌症特异性的变化，为敏感和特异性泌尿系PCa的诊断生物标记的开发开辟了道路。他们的方法学基于single void尿液样本（没有进行前列腺按摩）。这些液体活检样本的代谢组和转录组数据的综合分析阐释了一个谷氨酸代谢和三羧酸循环节点对前列腺来源的癌症细胞和尿液中癌症特异性代谢物的变化具有特异性。

【8】Eur Urol：基于网站的预测性、泌尿和肠功能工具的开发和内部验证

指导局部前列腺癌治疗的共享决策需要当代治疗选择的预期的生活质量（QOL）结果，包括了根治性前列腺切除术（RP）、调强放疗（RT ）和积极监测（AS），并且基于个性化特征预测这些QOL结果是必需的。最近，有研究人员创造了一种易用的工具来预测RP、RT和AS后个性化的性功能、泌尿功能、肠功能和激素功能情况。

研究人员在进行的是一个前瞻性的基于群体的研究，参与者为2011年到2012年诊断为局部前列腺癌的2563美国男性。研究人员使用EPIC-26调查问卷对治疗后5年患者报道的性功能、泌尿功能、肠功能和激素功能情况进行了数据收集。研究发现，预测模型获得的性功能、尿失禁、尿刺激、肠和激素模块偏差校正R平方值分别为0.386、0.232、0.214和0.309。R平方值在综合性模型和简易模型之间的差异小，且校正功能优秀。网站工具网址为https：//statez.shinyapps.io/PCDSPred/。

最后，研究人员指出，局部前列腺癌治疗后的功能结果可以基于诊断时的年龄、种族、PSA、活检等级、基线功能以及整体健康的一般问题来进行预测。因此，提供者和患者可以使用该预测工具来辅助共享决策的制定。

【9】Prostate Cancer P D：生化复发前列腺癌中单胺氧化酶抑制剂phenelzine的2期试验研究 

在预临床模型中，单胺氧化酶A（MAOA）能够影响前列腺癌的生长和转移。最近，有研究人员调查了phenelzine（一种单胺氧化酶抑制剂）在生化复发去势敏感性前列腺癌患者中的效果情况。

研究是一个开放标签的单臂临床试验，招募了生化复发前列腺癌患者，这些患者在根治性前列腺切除后PSA≥0.4ng/ml或者放疗后PSA≥2ng/ml；成像不显示存在转移且雄激素水平正常。受试者每两天口服30mg的phenelzine。研究共包括了20名符合要求的患者，平均年龄为66.9±4.8岁，PSA为4.7±5.8ng/dl。PSA最高减少≥30%和≥50%的分别占比25%（n=5）和10%（n=2）。在第12周，继续治疗的17名受试者中PSA减少≥30%和≥50%的分别占比24%（n=4/17）和6%（n=1/17）。常见的毒性作用包括头晕（1级=45%，2级=35%），高血压（不小于2级=30%）和水肿（1级=25%，2级=10%）。有1例4级高血压(第4周期)和2例3级晕厥(第12周期和第14周期)需要停止治疗。医院焦虑抑郁评分（HADS）调查问卷表明焦虑显著减少，而治疗中的抑郁症状没有变化。

最后，研究人员指出，phenelzine在生化复发去势敏感前列腺癌患者中是有治疗效果的。大多数治疗相关的毒性上轻微的，但也观察到了罕见的显著且可逆的心血管毒性事件。靶向MAOA的治疗也许是复发前列腺癌患者的新方法。