LRPPRC基因复合杂合突变致French-Canadian型Leigh综合征一例
2020-01-17 刘晓鸣 岳璇 陈娇 中华神经科杂志 神经科病例撷英拾粹
法国-加拿大型Leigh综合征（Leigh syndrome，French-Canadian type，LSFC）是一种罕见的常染色体隐性遗传性严重神经系统疾病，于婴儿期起病。其特点是皮质下脑区存在双侧对称性坏死病灶，通常与全身性细胞色素C氧化酶（COX）缺乏有关。患者通常表现为发育迟缓、张力减退、轻度面部畸形、慢性良性代偿性代谢酸中毒，严重酸中毒发作和昏迷是导致其高病死率的主要原因。2003年，
法国-加拿大型Leigh综合征（Leigh syndrome，French-Canadian type，LSFC）是一种罕见的常染色体隐性遗传性严重神经系统疾病，于婴儿期起病。其特点是皮质下脑区存在双侧对称性坏死病灶，通常与全身性细胞色素C氧化酶（COX）缺乏有关。患者通常表现为发育迟缓、张力减退、轻度面部畸形、慢性良性代偿性代谢酸中毒，严重酸中毒发作和昏迷是导致其高病死率的主要原因。2003年，Mootha等鉴定出LRPPRC基因突变是导致法裔加拿大人发生Leigh综合征的病因。近年来，国外陆续有关于LRPPRC基因突变导致LSFC的研究报道，但是国内的相关报道较少见。现将我们收治的1例经LRPPRC基因检测确诊的LSFC患者报道如下，并分析其临床和基因突变特点。本研究经本院医学伦理委员会批准（伦理批件号：2016-2-15），征得患儿监护人知情同意。
临床资料
患儿，男性，8个月，足月顺产，其母怀孕2次顺产2次，否认患儿异常出生史。其姐6岁，体健。母体健，否认异常孕产史及其他特殊疾病史。否认异常家族史。出生后2个月发现四肢软，5个月始竖头，至今竖头不稳，注视短暂，追视差，目前尚不认人，翻身及独坐不能。于5月龄时在当地康复治疗，主要为高压氧疗、中医按摩及运动疗法，家属自述当地医院头颅CT示“缺氧表现”。2016年9月18日因癫痫发作（发愣伴肢体抖动，数十秒缓解）就诊于我院神经内科。
入院体检：体温36.6℃，呼吸30次/min，脉搏112次/min，收缩压/舒张压85/55mmHg（1mmHg=0.133kPa），体重7kg，意识清楚，反应一般，发育落后。头围40cm，额头稍小，毛发正常，前囟平软，皮肤（-），眼外肌麻痹，双眼内斜，心肺未及异常，四肢肌力Ⅳ级，肌张力低，腱反射存在。辅助检查：血常规、肝肾功能、血糖、电解质、血氨、血乳酸（治疗前检测，复查1次仍正常，未行脑脊液乳酸检测）、肌酶及血气均正常，血尿代谢筛查、免疫球蛋白及细胞免疫CD系列未见异常。头颅MRI显示：基底节区尾状核头及壳核对称性长T1、长T2异常信号（图1）。动态视频脑电图：未及临床发作，醒睡各期可及多灶性棘慢波散发。脑电诱发电位：在80dB刺激下，双侧各波分化可，双侧III、Ⅴ波潜伏期延长，左右听阈30dB。
致病基因筛查：采用安捷伦外显子捕获试剂盒（Agilent Technologies Inc.，美国），结合Illumina Hiseq高通量测序平台（Illumina，美国）共筛查了4000多种致病基因。测序结果发现患儿LRPPRC基因28号外显子区域存在c.2989G>A（rs566932178，Chr2：44145445，GRCh37）突变，37号外显子区域存在c.4078G>A（rs147302249，Chr2：44116923，GRCh37）突变，两个错义突变导致相同的氨基酸改变，即p.Ala997Thr和p.Ala1360Thr。Han等2017年已报道，c.4078G>A错义突变可导致LSFC的发生。c.2989G>A错义突变在Clinvar数据库中未见报道，1000 Genome数据库中正常人群携带率<0.01、ExAC数据库中东亚正常人群携带率低（0.000116），SIFT、Polyphen2、Provean软件预测该突变位点的致病性分别为：致病、可能致病、致病。经Sanger测序家系验证，这两个突变分别来自其父母（图2），构成复合杂合突变，符合常染色体隐性遗传致病的规律。根据美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）遗传变异分类标准与指南，c.2989G>A突变评为可能致病（PM2+PM3+PP3+PP4）。家系验证显示，其姐姐两个位点均未发现突变，为野生型。家系图显示了LRPPRC基因突变在该家系中的突变遗传方式（图3）。
讨论
Leigh综合征病因复杂，既往临床多根据死后神经病理学检查结果确诊，但随着临床经验积累和诊断技术的提高，该综合征的诊断标准不断明确。临床诊断标准主要包含：（1）临床表现出进行性神经系统疾病伴有运动和（或）智力发育迟滞；（2）生化检查：多数病例血、尿、脑脊液中乳酸、丙酮酸明显增高，以脑脊液乳酸、丙酮酸的增高更为显著；（3）影像学检查：多数病例双基底节和（或）脑干对称性长T1、长T2病变；（4）特殊检查：基因检测发现致病突变位点，是疾病诊断的金标准。该综合征临床表现复杂多样，异质性强，需与相关疾病进行鉴别，如线粒体脂肪酸β氧化异常、生物素酶缺乏症、丙酸尿症等，可通过尿有机酸分析、血液酯酰肉碱谱测定、脂肪酸分析、生物素酶测定等区分。另需排除低血钾及Wilson病等其他神经系统疾病。
LSFC是Leigh综合征的一种，其患者临床症状取决于受损的中枢神经系统区域，主要临床特征有婴幼儿吸吮能力差、头部失去控制和运动技能丧失，可伴有食欲不振、呕吐、烦躁不安、持续哭闹、精神运动迟滞、发育不良、共济失调、癫痫发作等，脑电图多见棘慢波，随着疾病的发展，可出现全身无力、肌张力低、乳酸性酸中毒，直至导致呼吸和肾功能的损害。本例患儿表现为严重的运动困难（肌张力低、竖头不稳、不能独坐）、精神运动迟滞、认知功能障碍、眼外肌麻痹、面部异常（额头稍小、双眼内斜）、癫痫、脑病变等，与已报道的LSFC患者主要临床特征基本相符。基因检测发现患儿存在LRPPRC基因的c.2989G>A和c.4078G>A复合杂合突变，根据临床表现和文献报道资料，患儿确诊为LRPPRC基因突变导致的LSFC，继续行康复治疗。
LSFC首先是在加拿大魁北克省Saguenay-Lac-Saint-Jean地区的儿童患者中报道，近几年在英国白人、英国巴基斯坦人、英国印度人、土耳其人和伊拉克人中陆续有报道。大多数LSFC患者临床均表现出乳酸性酸中毒和脑病，表现出的代谢和（或）神经系统的危象多少，决定了患者的死亡。代谢危象的特点是血清高乳酸、高血糖、低张力、昏迷、肝功能障碍、休克、呼吸窘迫和多器官衰竭。神经系统的危象主要表现为张力减退、共济失调、昏迷、呼吸模式异常、癫痫发作和类中风发作。Han等2015年报道了1例新加坡地区的中国儿童患者（父母非血缘关系），临床表型较温和：7个月大时出现发育迟缓和全身性低张力，体重增加缓慢，有吞咽功能障碍和严重的反流疾病，需要胃造瘘术喂养；1.5岁时开始出现口面部和肢体运动障碍；3岁时出现难治性多灶性癫痫，脑电图显示局灶性和弥漫性减慢；直至5岁，没有经历过任何严重的代谢危象。基因检测显示，该患儿LRPPRC基因存在c.3130C>T（p.Arg1044Cys）、c.3430C>T（p.Arg1144Cys）和c.4078G>A（p.Ala1360Thr）错义突变。本研究中，患儿8月龄，表现出脑病（基底节区尾状核头及壳核对称性长T1、长T2异常信号），生化检测发现乳酸含量正常，无酸中毒表现，基因检测出1个已报道的LRPPRC基因错义突变c.4078G>A和1个未见报道的错义突变c.2989G>A，根据Leigh综合征的诊断及鉴别标准，该患儿最终确诊为LSFC。方方等2017年对儿童Leigh综合征基因确诊的临床诊断结果进行分析，发现32例行血乳酸测定，23例（72%）升高；11例行脑脊液乳酸测定，8例（73%）升高；头颅磁共振成像（MRI）均累及脑干和（或）基底节区，均经基因检测确诊。因此，婴幼儿表现出神经退行性疾病，LRPPRC基因存在突变，即使在乳酸正常、没有代谢危象的情况下，也应考虑LSFC的可能。
LRPPRC基因位于2p21，基因全长109782bp，共有38个外显子，cDNA全长4185bp，编码1395个氨基酸。ClinVar数据库中收录的关于LSFC的LRPPRC基因突变72个（截至2019年1月30日），致病突变6个，可能致病突变38，意义不明突变24个，致病性矛盾的突变4个，致病突变和可能致病突变主要涵盖片段缺失、微小重复、微小缺失、错义突变、剪切位点突变等变异类型。c.1061C>T（Ala354Val）纯合突变是LSFC患者中最常见的突变类型，但患者的存活率和严重程度存在显著差异，这可能与其他遗传和环境因素的影响有关。因此，LRPPRC基因突变对LRPPRC蛋白、不同组织中COX活性的影响，与临床特征的关系，即疾病的表型-基因型相关性还需要进一步研究。
目前，对于LSFC没有有效的治疗药物，只能对症治疗。本例患儿家长消极治疗，患儿身体严重不适时，于当地输液治疗，一直服用抗癫痫药物（左乙拉西坦及托吡酯），目前存活，但发育严重落后，仍有癫痫发作，每月数次。该病罕见，我们报道的中国地区婴幼儿患者临床表型和基因型特点，可进一步丰富LSFC的临床表型和LRPPRC基因突变谱。随着对LSFC疾病认识水平的逐渐提高，基因检测结果可有助于早期诊断和遗传咨询，帮助减轻患儿及家庭负担。
原始出处：
刘晓鸣,岳璇,陈娇, 等.LRPPRC基因复合杂合突变致French‐Canadian型Leigh综合征一例[J].中华神经科杂志,2019,52(11):941-944. DOI:10.3760/cma.j.issn.1006‐7876.2019.11.013.
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