Nat Commun：天然产物Ainsliadimer A——对抗癌症和炎症的新武器
2015-03-31 何嫱 生物通
来自中国医学科学院/北京协和医学院、北京生命科学研究所和苏州大学等处的研究人员证实，复杂天然产物Ainsliadimer A 可通过共价结合一个保守的半胱氨酸选择性抑制IκKα/β。其具有巨大的潜力用于开发对抗癌症和炎症的新疗法。研究成果发表在3月27日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。 任职于中国医学科学院/北京协和医学院、北京生命科学
来自中国医学科学院/北京协和医学院、北京生命科学研究所和苏州大学等处的研究人员证实，复杂天然产物Ainsliadimer A 可通过共价结合一个保守的半胱氨酸选择性抑制IκKα/β。其具有巨大的潜力用于开发对抗癌症和炎症的新疗法。研究成果发表在3月27日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。
任职于中国医学科学院/北京协和医学院、北京生命科学研究所和北京大学的雷晓光（Xiaoguang Lei）研究员，与苏州大学的何苏丹(Sudan He)教授是这篇论文的共同通讯作者。雷晓光研究员的主要研究方向是复杂天然产物全合成、应用活性小分子探针的化学生物学研究、以及创新药物研究中新的药物靶点发现。何苏丹教授的研究领域包括ROS依赖性细胞坏死途径的研究和巨噬细胞死亡的研究。
NF-κB是一类由多基因家族NF-κB-Rel形成的复合物，在脊椎动物中，包括5个亚基：p105-p50(NF-κB1), p100-p52(NF-κB2), p65 (RelA), c-Rel 和 RelB。NF-κB主要通过两条信号通路被激活。
第一条为经典途径，NF-κB二聚体与IκBα结合，其核定位信号与DNA结合结构域被抑制蛋白IκBα所遮掩。细菌和病毒感染以及一些配体（TNF、IL-1、LSP、CD40L）能够与细胞表面的相应受体结合，结合有配体的受体能够将一些接头蛋白募集到受体的胞质侧结构域，而这些接头蛋白能募集Iκ激酶（IκK）复合体与之结合，激活后的IκK复合体将IκB的两个保守的丝氨酸残基磷酸化。被磷酸化后的IκB将被泛素化，最终由26S蛋白酶体降解。被释放的NF-κB进入核内作用于靶基因。
在旁路途经中，信号分子与受体的结合将活化NF-κB诱导激酶NIK，活化的NIK磷酸化IκKα，被激活的IκKα复合体将P100磷酸化。磷酸化导致P100的部分水解，由P100转变为P52，其核定位信号和DNA结合结构域被暴露，能与RelB组成复合体入核激活把位点。
NF-κB几乎在所有的细胞内都有表达，在遇到创伤、低氧、理化刺激和其他应激情况下，NF-κB被大量激活和核转运，通过诱导各种细胞因子、化学因子、粘附分子、酶和抗微生物的多肽的转录，迅速激活免疫应答，从而在炎症反应中起到中心环节的作用。在过去十几年里，研究人员对于NF-κB在癌症机制中的作用也进行了大量深入地研究。已经在许多肿瘤及其发展的不同阶段发现了异常激活的NF-κB。因此，如果能通过小分子抑制剂来降低NF-κB活性，对于这些疾病将具有重要的治疗意义。
在这篇新文章中，研究人员报告称证实了一种复杂的天然产物ainsliadimer A是一种有力的NF-κB信号通路抑制剂。Ainsliadimer A可选择性结合IKKα/β保守的46位半胱氨酸残基，通过变构效应抑制它们的活性，从而抑制经典和非经典的NF-κB信号通路。值得注意的是，
ainsliadimer A可以诱导各种癌细胞死亡，并抑制体内肿瘤生长以及内毒素介导的炎症反应。
这些研究结果不仅证实了ainsliadimer A是强有力的IKKα/β抑制剂，还表明了ainsliadimer A可以作为先导化合物用于开发出治疗癌症和炎症性疾病的性药物。
原始出处：
Ting Dong,Chao Li,Xing Wang,Longyang Dian,Xiuguo Zhang,Lin Li,She Chen,Ran Cao,Li Li,Niu Huang,Sudan He& Xiaoguang Lei.Ainsliadimer A selectively inhibits IKKα/β by covalently binding a conserved cysteine.Nature Communications 6, Article number: 6522 doi:10.1038/ncomms7522
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