徐瑞华：免疫靶向在胃癌治疗中的价值和探索

胃癌恶性程度高、预后差。早期胃癌通过D2切除术可取得治愈机会，其中Ⅱ、Ⅲ期胃癌通过辅助化疗，5年内复发风险仍达约1/3。晚期胃癌以姑息治疗为目的，治疗方案有限，目前中位总生存仅约1年左右。化疗药物的探索达到平台期，传统分子靶向药物研发也未有较大进展。而随着免疫靶向治疗在多个癌种中取得巨大成功，已有数种抗PD-1/PD-L1治疗药物在多种恶性肿瘤的治疗中取得了一定的适应症。近三年，免疫靶向治疗在胃癌中也取得了重要的进展，在此将重点介绍抗PD-1/PD-L1治疗在胃癌中的研究进展、潜在价值和探索方向。

在不经筛选的晚期胃癌中，抗PD-1/PD-L1单药治疗安全性良好，但有效率较低。一项在亚洲人群中开展的Ⅲ期研究ATTRACTION-02（NCT02267343），入组了493例二线及以上化疗失败的晚期胃/胃食管结合部腺癌，按2：1分别接受nivolumab单药或安慰剂治疗。主要研究终点为ITT人群的OS。结果显示，nivolumab组和安慰剂组ORR分别为12%和0%（P < 0.0001），中位PFS分别为1.61月和1.45月（P < 0.001），中位OS分别为5.3月和4.1月（P < 0.001）。nivolumab组3级以上治疗相关的不良反应发生率为11.5%。此外，在KEYNOTE-059研究（队列1）中，入组了259例二线及以上治疗耐药的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，采用pembrolizumab单药治疗，ORR为12%，DCR为27%，中位PFS和OS分别为2.0和5.5月。3级以上治疗相关的不良反应发生率为18%，其中免疫相关的3级以上不良反应发生率为5%。同样地，在JAVELIN研究（NCT01772004）中，抗PD-L1药物avelumab单药用于胃或胃食管结合部腺癌的一线维持治疗或二线治疗，分别入组55例和20例患者，总的ORR为7.3%，DCR为47.3%。二线治疗组ORR为15.0%，DCR为35%。以上研究均探索了抗PD-1/PD-L1单药用于未经筛选的胃或胃食管结合部腺癌的治疗，nivolumab和pembrolizumab用于三线及以上治疗有效率均为12%，avelumab用于二线治疗有效率为15%，疗效普遍偏低。虽然基于ATTRACTION-02和KEYNOTE-059研究（队列1）的研究结果，日本和FDA分别批准了nivolumab和pembrolizumab在晚期胃癌的适应征，但结合高昂的治疗费用、潜在的严重免疫相关副反应风险考虑，单药应用于未经筛选的晚期胃癌人群并非最佳策略。

通过生物标志物筛选潜在有效的患者，是一种提高有效率的途径。目前多种生物标志物均具有潜在疗效预测价值。

肿瘤组织中PD-L1的表达是较有潜力的预测胃癌中抗PD-1治疗疗效的生物标志物。在KEYNOTE-012Ⅰ期临床研究中，入组了39例PD-L1阳性的晚期胃或胃食管结合部腺癌的患者，接受每2周一次的Pembrolizumab（10mg/Kg）单药治疗。其中既往接受过二线及以上治疗的患者达66.7%。结果显示，53%的患者有靶病灶的缩小，PR率达22%，中位PFS和OS分别为1.9月和11.4月。有效率从数值上高于上述未行人群筛选的研究。当PD-L1表达水平作为连续变量时，它与OS存在正相关性。在KEYNOTE-059研究中，队列3入组31例未经治疗的PD-L1阳性的晚期胃癌患者，ORR及DCR率分别为26%和36%，中位PFS和OS分别为3.3和20.7月，中位OS的初步结果可媲美一线化疗。此外，在KEYNOTE-059研究中，队列1（三线治疗）PD-L1阳性患者ORR和DCR分别为16%和34%，PD-L1阴性患者ORR和DCR分别为6%和19%，PD-L1阳性患者和阴性患者中位PFS为2.1月和2.0月，中位OS分别为5.8月和4.6月。可以看出，PD-L1阳性患者治疗的有效性高于PD-L1阴性患者。FDA在批准pembrolizumab用于二线治疗失败的晚期胃癌时，明确了仅限于PD-L1表达（CPS≥1）的患者。然而，在ATTRACTION-02研究中，PD-L1阳性（≥1%）及阴性（<1%）者中位OS分别为5.2月及6.1月。

从这些数据中，我们也可以看出，PD-L1表达状态并不能比较理想地将有效和无效的患者区别开来，即使是PD-L1阳性患者，有效率也并不高，而PD-L1阴性患者中仍有部分人群有效。此外，目前PD-L1检测主要采用免疫组化的方法，因为一些主观和客观的因素，比如，PD-L1的异质性、动态变化性、检测抗体的不统一、阳性评判标准不统一（染色定位、cut-off值的设定）等，限制了目前的临床应用，需进一步探索和规范。

与PD-L1表达状态相比较，MSI状态更能富集有效人群。在KEYNOTE-059研究的队列1中，MSI-H和非MSI-H人群的ORR分别为57.1%和9.0%，DCR分别71.4%和22.2%，MSI-H人群的有效率较PD-L1阳性人群明显更高，有效人群得到较好的富集。实际上，2017年5月，FDA已批准pembrolizumab用于MSI-H或dMMR的恶性实体肿瘤的治疗。基于2015年ASCO年会上报道了一个亮点研究（NCT01876511）中pembrolizumab对dMMR结直肠癌的惊人疗效。研究人员将该研究扩大到12个不同的瘤种（包括胃癌），结果发现，10种肿瘤发生了应答，ORR为53%，其中CR率高达21%。转化研究发现对肿瘤新抗原的免疫应答是MSI-H或dMMR肿瘤中抗PD-1治疗起效的机制，由于错配修复缺陷，这个亚类中较高的肿瘤突变负荷是肿瘤新抗原产生的基础，为MSI-H或dMMR肿瘤中行抗PD-1治疗提供了理论依据。

然而MSI-H和dMMR在晚期胃癌的阳性率非常低，不足10%，对于非MSI-H和pMMR大群体，还需要除了PD-L1状态以外的更佳的预测指标。由于免疫系统的复杂性，找到某个独立指标完美地预测抗PD-1的疗效，似乎是比较困难的事情。一方面，尝试寻找像MSI-H和dMMR这样特殊的人群，例如，高肿瘤突变负荷患者、EBV阳性型胃癌、POLE基因突变都可能是有效的亚型。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT02488759）就将探索免疫靶向药物用于病毒阳性型肿瘤（包括EBV阳性型胃癌）的安全性及初步疗效。另一方面，将不同的疗效预测指标联合运用，如免疫基因signature的建立，以达到更佳的预测效果。这些问题都有待于未来的探索性研究来为我们解答。

由于较低的有效率，从抗PD-1/PD-L1单药免疫靶向中获益的胃癌患者有限。合理的联合治疗可克服抗PD-1/PD-L1单药免疫靶向治疗耐药的问题。目前已有大量的基础、转化及临床研究探索发现了多种潜在可能的联用策略。如化疗、放疗、其它分子靶向治疗、肿瘤疫苗、其它免疫调节治疗、表观调节治疗、代谢调节治疗、以及肠道菌群调节治疗等，其中大部分潜在联合策略均处于临床前研究阶段。此处将重点讨论已进入胃癌临床研究的联用策略。

CTLA-4是第一个被作为治疗靶点的免疫检查点分子，抗CTLA-4治疗作用机制与抗PD-1/PD-L1有不同之处，二者联用已在黑色素瘤治疗中被证明优于单药。一项Ⅱ期临床试验（NCT01585987）研究了胃/胃食管结合部腺癌于PF方案一线化疗后，使用ipilimumab维持治疗的价值，114例患者随机分入ipilimumab和最佳支持治疗组，研究终点为免疫相关PFS（irPFS）。Ipilimumab和最佳支持治疗组irPFS分别为2.9月和4.9月（P=0.1）。很遗憾，这是一项阴性结果。同样地，一项评估Tremelimumab作为二线药物治疗晚期胃及食管腺癌疗效的II期临床研究，入组18例患者，结果1例PR（ORR：5.6%），4例SD（DCR：27.8%），中位TTP为2.83月，中位OS为4.83月，可以说整体疗效并不如意。CheckMate-032研究在至少一线化疗进展的晚期胃或胃食管结合部癌的西方人群中，探索了nivolumab单用或与ipilimumab联用的疗效。该研究共入组160例患者（79%患者二线及以上治疗耐药），分为3组：N3（nivolumab 3mg/Kg Q2W）、N1+I3（nivolumab 1mg/Kg + ipilimumab 3mg/Kg Q3W）和N3+I1（nivolumab 3mg/Kg + ipilimumab 1mg/Kg Q3W）。研究的主要终点为ORR，次要终点包括OS、PFS等。结果显示，N3、N1+I3和N3+I1三组的ORR分别为12%、24%和8%，DCR分别为32%、41%和37%，中位PFS分别为1.4月、1.4月和1.6月，中位OS分别为6.2月、6.9月和4.8月。安全性方面，三组3-4级治疗相关的不良反应的发生率分别为17%、47%和27%。联合ipilimumab治疗明显地提高了毒副反应的发生率。三组主要的3-4级治疗相关不良反应均为腹泻和肝酶升高。虽然N1+I3组ORR最高，其副反应也不容忽视，而N3组副反应最低，且OS与N1+I3组接近。胃癌CheckMate-032研究的N1+I3组剂量等同于ipilimumab与nivolumab联用于黑色素瘤时，毒性未较黑色素瘤研究（NCT01844505，3-4级TRAE 55%）增加。Ipilimumab与nivolumab联用则显示了较高的有效率，具有进一步探索的价值。目前已有多项抗PD-1/PD-L1与抗CTLA-治疗4联用的相关临床研究正在开展。

抗血管治疗可以改善肿瘤乏氧、免疫抑制的微环境，并与免疫靶向治疗起到协同抗肿瘤作用。而联合抗血管治疗与抗PD-1/PD-L1治疗的临床研究也正在胃或胃食管结合部腺癌中开展（NCT02443324、NCT02572687）。一项正在进行中的Ⅰ期研究（NCT02443324），旨在评估Pembrolizumab联合ramucirumab治疗在初治或经治的晚期胃或胃食管结合部腺癌（不限制PD-L1的表达状态）中的安全性及初步疗效。该研究截至2016-11-21时，共入组41例既往经治的患者（其中59%患者既往接受过二线或以上的治疗），这些患者的ORR为7%，DCR为51%，中位PFS和OS分别为2.6月和6.2月。3级以上治疗相关的不良反应率为27%，其中主要为肠炎（7%）及高血压（7%）。初治患者入组数为28例，ORR为14%，DCR为64%。中位PFS为5.6月，中位OS尚未达到。3级以上治疗相关的不良反应发生率为39%，主要为高血压（11%）。Pembrolizumab与ramucirumab联合治疗疗效有待后续数据及进一步研究。

化疗药物的使用可以激活肿瘤的干扰素通路，增加免疫细胞的浸润，为抗PD-1治疗提供适宜的微环境。在一项对比Pembrolizumab联合化疗或单纯化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌的临床研究（KEYNOTE-021，NCT02039674）中，联合组对比单纯化疗组明显提高了ORR（55% vs. 29%，P=0.002）。2017年5月，FDA加速批准pembrolizumab联合化疗用于非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，并且不受PD-L1表达的限制。在胃癌中，抗PD-1治疗联合化疗同样也有了初步的研究数据。在KEYNOTE-059研究（队列2）中，pembrolizumab联合一线FP/XP方案用于初治的Her-2无过表达的晚期胃或胃食管结合部腺癌。入组25例患者，ORR和DCR分别为60%和80%，中位PFS和OS分别为6.6月和13.8月。其中PD-L1阳性患者ORR和DCR分别为69%和75%，PD-L1阴性患者ORR和DCR分别为38%和75%。不良反应方面，76%患者发生了3-4级治疗相关的不良反应，最常见为中性粒细胞减少（24%），其余包括口腔炎（20%）、贫血（8%）、食欲下降（8%）、疲乏（8%）、手足综合症（8%）以及血小板减少（8%）。其中免疫相关的3级以上不良反应为16%，包括皮疹（8%）和肾炎（4%）。这个小样本的研究提示了抗PD-1治疗联合化疗在胃或胃食管结合部腺癌中潜力巨大。

同样地，放疗能够减少肿瘤微环境中的MDSCs，产生肿瘤新抗原及增强抗原呈递，与抗PD-1治疗起到协同抗肿瘤作用。在这些理论基础的支持下，抗PD-1治疗与放疗的联合使用，目前也正在胃癌中开展临床研究。此外，免疫靶向治疗与不同免疫治疗方式（如CART细胞治疗）的结合、免疫靶向治疗与其它分子靶向治疗的结合等，也都值得探索，目前也有相关研究正在开展。联合治疗必将是免疫靶向治疗进一步发展的方向。胃癌是免疫原性相对较弱的肿瘤，通过各种治疗手段改善肿瘤的免疫微环境，同时联合免疫靶向治疗是比较理想的治疗模式。

除了PD-1和CTLA-4，还存在着其它一些负性免疫调控作用的分子，如IDO、KIR、LAG-3、TIM-3、TIGIT、BTLA、VISTA、CD47-SIRPα等。针对这些分子也在积极研发抑制性靶向药物。此外，免疫系统中也存在一些激活免疫系统的分子，如CD27、OX40等，针对这些分子研发的激动剂，在恶性肿瘤治疗中也有潜在价值。目前正在研发的多个可作为治疗靶点的免疫检查点分子，以后都有可能在单药或联合治疗中体现抗肿瘤治疗的价值。部分药物已进入胃或胃食管结合部腺癌临床试验，如LAG-3抑制剂BMS-986016，一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT02488759）将探索Nivolumab或与其它免疫调节药物（包括LAG-3抑制剂）联合，用于病毒阳性型肿瘤（包括EBV阳性型胃癌）的安全性及初步疗效。其它类型的免疫靶向治疗，如CART细胞治疗、肿瘤疫苗，在胃癌中的疗效，也有待探索。

免疫靶向治疗，特别是靶向免疫检查点PD-1/PD-L1治疗，正在改变许多肿瘤的治疗策略，也极有可能开启胃癌治疗的新篇章。抗PD-1/PD-L1治疗以非常迅猛的攻势，开展大量的临床研究，从胃癌的后线治疗开始切入，并尝试加入胃癌治疗的各个方面，包括二线、一线、维持、新辅助、以及辅助治疗。据目前的研究情况来看，抗PD-1胃癌三线及以上治疗中的地位可以基本确立。而抗PD-1治疗能否参与、以怎样的治疗模式参与胃癌其它方面的治疗，有待于后续临床研究的结果出炉。虽然目前的研究结果是鼓舞人心的，但是还存在很多细节问题亟待解决，才能更好地推动免疫靶向治疗在胃癌的应用。我们在积极期待免疫靶向治疗改善胃癌治疗现状的同时，也应该关注随之而来的各种问题和挑战。这些需要解决的问题，不只是文中提到的目标人群的筛选和联合治疗的问题，还包括对原发及继发性耐药的研究、如何预测和处理特殊和严重的毒副反应、如何更好地评价免疫靶向治疗的疗效、如何确定免疫靶向治疗的最佳用药时长和剂量、如何鉴别和处理快速进展模式（HPD）等等。抗PD-1/PD-L1免疫靶向治疗本质上是一种广谱的抗肿瘤治疗方法，其它癌种成功的治疗模式及研究发现，均值得借鉴并在胃癌中探索。此外，其它类型的免疫靶向治疗在胃癌中的应用价值仍有待观察。总之，免疫靶向治疗在胃癌中具有极大的潜力和巨大的探索空间。

徐瑞华教授，中山大学肿瘤防治中心主任、院长、所长，国家新药（抗肿瘤药物）临床试验中心主任。教育部科技委生物与医学学部委员，中国抗癌协会副理事长，中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长，中国医药生物技术协会副理事长，广东省抗癌协会理事长，中国抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员。《Chinese Journal of Cancer》主编。国家食品药品监督管理局（CFDA）药物审评咨询专家。