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【盘点】最新前列腺癌相关机制小结

2019-5-20 作者:AlexYang   来源:MedSci原创 我要评论0
Tags: 前列腺癌  机制  


Skp2是SCFSkp2E3泛素连接酶的关键组分,并且在各种类型的癌症中均过表达,包括了前列腺癌(PCa)。上皮间质转化(EMT)与PCa的恶化相关。

最近,有研究人员基于PCa中间叶细胞表型的获得能够导致癌症干细胞(CSC)表型这一现象,调查了Skp2在PCa患者的临床样本中的表达和定位情况,并调查了Skp2与EMT状态的相关性和Skp2在前列腺CSC中的作用。研究发现,与良性增生患者相比,Skp2的细胞核表达在PCa患者中增加,并且在PCa患者中与高格林森等级相关。研究人员在间叶细胞表型和类CSC表型的PCa细胞系中观察到了Skp2表达的增加。与之相反,类CSC表型在Skp2表达沉默的细胞中减弱。更多的是,研究人员观察到了Skp2下调能够导致CD44+CD24-类癌症干细胞亚群减少。另外,研究人员指出,PCa患者中CD24和CD44的高表达与良好的无复发生存相关。

最后,研究人员指出,他们的研究阐释了PCa中Skp2调控的类CSC表型与致瘤功能。


雌激素受体2(ESR2,也称之为ERβ)和锌指同源框3(ZFHX3,也称之为ATBF1)在小鼠中能够调控前列腺发育和抑制前列腺肿瘤的形成。ZFHX3对ESR1的功能是不可或缺的,ESR1与ESR2属于同一家族蛋白,但是在前列腺上皮中几乎不表达。ZFHX3怎样抑制前列腺致瘤过程仍旧不清楚。

最近,有研究人员调查了是否ZFHX3和ERβ在抑制前列腺致瘤过程中存在互作。在C4-2B和LNCaP雄激素受体(AR)阳性前列腺癌细胞系中,研究人员通过细胞增殖的抑制和MYC表达的抑制首次确定了ERβ的肿瘤抑制活性。研究人员发现,ZFHX3功能的缺失能够增加细胞增殖和MYC的表达,而MYC表达的下调对ZFHX3抑制细胞增殖是需要的。重要的是,ZFHX3功能丧失能够阻止ERβ对细胞增殖的作用和对MYC转录的抑制。生化角度来讲,ERβ和ZFHX3能够相互作用且占据MYC启动子的相同区域,尽管ZFHX3同样也与MYC启动子的另一个区域结合。另外,在人类前列腺组织样本中,更高水平的ZFHX3和ERβ与更好的患者生存有关。

最后,研究人员指出,他们的发现表明了ZFHX3肿瘤抑制活性的一个机制,即通过抑制MYC表达,并且在前列腺癌细胞中,ZFHX3是ERβ肿瘤抑制活性必不可少的。他们的数据同样也阐释了完整的ZFHX3功能对ERβ选择性激动剂治疗前列腺癌是需要的。


前列腺癌在男性相关死亡原因中仍旧占据主导地位。患有恶性疾病的患者基本都要经历激素阻断治疗。虽然起始的治疗非常有效,这些男性通常在未来2-3年会发展至致死的、去势抵抗性前列腺癌。去势抵抗性前列腺癌的标准治疗方法包括第二代抗雄激素治疗,但是只能延长患者寿命几个月。因此,加深对抵抗性产生机理的理解是必要的,最终目的就是要开发出恶性前列腺癌的新疗法。

最近,有研究人员鉴定了Notch1作为前列腺癌的治疗靶标。研究发现,Notch1缺失能够减少增殖、入侵和肿瘤表面形成。在前列腺癌细胞中,γ分泌酶抑制剂RO4929097或者DAPT对Notch1活性的抑制也能够导致增殖能力的减弱。另外,小鼠中Notch1活性的抑制能够明显的抑制肿瘤生长。Notch1功能丧失在体外和体内试验中还能够减少前列腺癌细胞的转移。更多的是,γ分泌酶抑制剂或者Notch1基因的缺失能够与抗雄激素疗法协同来减少前列腺癌细胞的生长。γ分泌酶抑制剂与阿比特龙组合使用能够显著的抑制细胞迁移和侵入,而与恩杂鲁胺组合使用时却诱导迁移和侵入。

最后,研究人员指出,他们的发现表明了Ntoch1功能丧失能够延迟CRPC的生长和抑制转移,Notch1活性的抑制与二代抗雄激素治疗药物的组合能够延迟前列腺癌的生长和恶化。


前列腺癌(PCa)和正常前列腺细胞系中的胞外囊泡(EVs)蛋白组分析能够促使人们发现PCa新的候选标记。这些蛋白包括了核输出蛋白XPO1(也称为CRM1)、EV相关的PDCD6IP蛋白(也称为ALIX)以及脂肪酸合成酶FASN。最近,有研究人员在详细鉴定过的前列腺癌群体中利用质谱分析和组织芯片(TMA)免疫组化技术调查了XPO1和PDCD6IP表达的差异,从而确定它们的诊断和预后值。

研究包括了67个组织样本,33个为正常临近前列腺样本(NAP),34个为前列腺癌样本(PCa)。研究人员利用无标签EVs定量鉴定PCa与NAP之间的差异表达基因。通过TMA,研究人员在481个根治性前列腺切除样本中评估了候选标记的预后。之后,研究人员在样本中对候选标记进行显色,并分析了与患者信息和临床病理结果的相关性。研究发现,在MS数据分析中,与NAP相比,XPO1在PCa中表达更高(P>0.0001)。PDCD6IP表达提高不显著(P=0.0501)。TMA组化分析中高XPO1显色与多变量模型中高格林森评分(P=0.002)和PCa相关的死亡有关(P=0.009)。

最后,研究人员指出,细胞质XPO1高表达与前列腺癌有关,增加了组织样本的临床价值。更多的是,作为一个细胞外囊泡蛋白,也许是一个新的相关液体生物标记。


多烯紫杉醇(Doc)化疗在部分前列腺癌(PCa)案例的治疗中是有效的。然而,大多数患者最后都发展为多烯紫杉醇抗性。肿瘤免疫微环境和分泌的细胞因子在化疗抗性的形成过程中具有重要的作用。之前的研究阐释了CD4+ T细胞在前列腺肿瘤微环境中能够促进PCa恶化;同时,研究人员发现CD4+ T细胞浸润在Doc治疗后的肿瘤中增加。然而,它们对PCa化疗敏感性的影响仍旧未知。最进,有研究人员探索了CD4+ T细胞在PCa化疗敏感性中的作用和机制。

研究发现,在Doc治疗后的人类PCa病变部位,CD4+ T浸润细胞要比临近非癌组织更多。体外细胞系研究确认了CD4+ T下表能够增加PCa对Doc的抗性。定量分析和细胞因子试验分析表明了与PCa共培养之后,CD4+ T细胞能够分泌大量的CCL5。更多的是,CCL5刺激能够增加PCa对Doc的抗性,并且CCL5抗体能够部分的逆转该过程。研究人员还发现CD4+ T细胞能够通过分泌CCL5来激活P-STAT3信号,STAT3抑制剂能够恢复化疗抗性。体内小鼠模型也证明了上述结果。

最后,研究人员指出,他们的结果表明了CD4+ T细胞能够通过对CCL5/STAT3信号途径的调控来促进PCa对化疗的抗性。



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