Blood：Bruton酪氨酸激酶的非共价抑制剂（GDC-0853），为对依鲁替尼耐药的CLL患者带来新的希望！
2018-07-19 MedSci MedSci原创
依鲁替尼在临床上的成功证实了Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制是治疗包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）在内的血液性恶性肿瘤的有效方案。虽然依鲁替尼可使患者获得持久性的缓解，但会产生耐药性，主要是由依鲁替尼结合位点BTK的C481突变引起。近日，Blood杂志上发表一篇文章，研究人员对新型BTK抑制剂（GDC-0853）用于治疗幼稚型和依鲁替尼耐受性CLL的预临床疗效进行评估。GDC-0853是一种
依鲁替尼在临床上的成功证实了Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制是治疗包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）在内的血液性恶性肿瘤的有效方案。虽然依鲁替尼可使患者获得持久性的缓解，但会产生耐药性，主要是由依鲁替尼结合位点BTK的C481突变引起。
近日，Blood杂志上发表一篇文章，研究人员对新型BTK抑制剂（GDC-0853）用于治疗幼稚型和依鲁替尼耐受性CLL的预临床疗效进行评估。GDC-0853是一种独特的BTK抑制剂，不依赖于与C481共价反应来稳定其对BTK’s ATP结合位点的结合来发挥作用。
用于治疗幼稚型CLL细胞时，GDC-0853类似于依鲁替尼，可降低B细胞受体信号、CLL细胞的存活能力、NF-κB依赖性转录、激活和转移。此外，研究人员还发现，在生化酶活性试验和稳转的293T细胞系中，GDC-0853均可抑制最常见的依鲁替尼耐受的BTK突变——C481S，此外，GDC-0853可维持对携带C481S BTK突变的患者CLL细胞的细胞毒性。
此外，GDC-0853对依鲁替尼的两个替代靶点EGFR和ITK无抑制作用，EGFR与某些副反应事件相关，ITK或可降低依鲁替尼抗体联合用药的疗效。
总而言之，本研究通过GDC-0853证实，非共价的选择性BTK抑制剂或许可作为单药疗法或与其他抗体联合用于CLL患者，特别是对于依鲁替尼疗法产生耐药性的患者。
原始出处：
Sean D. Reiff， et al. Non-covalent inhibition of C481S Bruton’s tyrosine kinase by GDC-0853： a new treatment strategy for ibrutinib resistant CLL. Blood 2018 ：blood-2017-10-809020； doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2017-10-809020
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好文章，学习了
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了解一下，谢谢分享！
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