Keytruda治疗头颈癌三期临床试验未达主要终点(Keynote-040研究)
2017-07-26 MedSci MedSci
昨日，Merck宣布其PD-1抗体Keytruda二线治疗头颈癌的一项三期临床试验（Keynote-040）未能达到试验终点。该试验招募了近500名对一种或多种含铂系统治疗没有充分反应的HNSCC（头颈鳞状细胞癌）患者，尽管相比较化疗或Erbitux治疗来说，Keytruda降低了18%死亡率，但未能明显改善总生存期（OS）。Keytruda（图片来源pharmaceutical-technolo
7月25日，Merck宣布其PD-1抗体Keytruda二线治疗头颈癌的一项三期临床试验（Keynote-040）未能达到试验终点。该试验招募了近500名对一种或多种含铂系统治疗没有充分反应的HNSCC（头颈鳞状细胞癌）患者，尽管相比较化疗或Erbitux治疗来说，Keytruda降低了18%死亡率，但未能明显改善总生存期（OS）。同标准疗法对照，该试验未达到预先设定的总生存期（OS）这一主要研究终点（HR, 0.82 [95% CI, 0.67-1.01]; p = 0.03 [one-sided]）。
虽然，主要终点未能获得，不过降低18%的死亡率，仍然是值得重视的。由于是单侧检验，整个研究设计还是相当激进的。
Keytruda（图片来源pharmaceutical-technology.com）
2016年8月5日，Merck就宣布美国FDA加速批准Keytruda（pembrolizumab）用于含铂类药物化疗后疾病进展复发或转移性头颈部鳞细胞癌（HNSCC）。自此Keytruda顺利拿下了第3个适应症—头颈癌。当时FDA对Keytruda治疗头颈癌的加速批准是基于Keynote-012研究中应答率和应答持续时间的替代终点数据，研究结果显示，ORR为16%，其中完全缓解率为5%（详细见：Lancet Oncol： PD-1抑制剂治疗晚期头颈部鳞癌初显疗效（KEYNOTE-012））。
但根据FDA规定这样加速审批的药物需要在三期临床试验中证明生存优势，而此次失败的Keynote-040研究，则可能担任正式批准的验证性试验。这似乎表明Keytruda治疗头颈癌失败已成定局。但公司可不那么认为，Leerink的Seamus Fernandez表示，Keynote-048一线治疗头颈癌患者的研究结果如果是积极的，则可以作为确认性试验。
目前，默克公司表示， Keytruda治疗头颈癌的标签“保持不变”。除此之外，Keytrdua一线治疗头颈癌的一项三期临床也即将结束。
默沙东肿瘤学药物研发负责人、高级副总裁Roger Dansey博士表示：“我们对Keytruda用于各种类型癌症的治疗感到备受鼓舞，这其中也包括用于复发或转移性头颈癌的二线治疗，我们依然相信KEYTRUDA是这种难以治疗的癌症的重要的疗法选择。我们非常期待在接下来举行的医学大会上同各位同仁分享KEYNOTE-040的综合数据分析结果。”
Keytruda目前的临床研究项目，共包括涉及30种肿瘤类型的500多项临床试验，这其中包括Keytruda同其他疗法联合治疗的300多项临床研究。针对头颈癌的治疗，默沙东制药广泛的临床研究项目已经覆盖了Keytruda单药或同其他疗法组合治疗的用于头颈癌多线疗法的多个注册用或支持性临床研究项目。
随着越来越多的公司涉足PD-1/PD-L1 领域，检查点抑制剂的空间可能会变得越来越拥挤，但是它的顶尖战斗一直处在Merck和BMS之间。
而此次Merck的Keytruda治疗头颈癌失败，与之形成鲜明对比的则是BMS的Opdivo，2016年11月20日，BMS公司宣布FDA批准Opdivo用于治疗晚期复发的头颈鳞癌患者，从而成为了首个唯一一个经III期临床研究证明与含铂化疗相比能够显著延长复发或转移性头颈部鳞状癌患者总生存期（OS）的免疫肿瘤治疗药物。（在肿瘤临床研究中，OS被认为是评估治疗效果的金标准）。与此同时，NCCN指南最新版将Opdivo作为唯一的一类推荐用药用于该类患者的单药治疗。
Opdivo（图片来源deutsche-apotheker-zeitung.de）
该适应症的批准是基于一项代号为CheckMate-141的III期临床研究结果，因疗效特别显著而提前终止，独立数据监测委员会（DMC）对研究数据进行评估后认为，与对照组相比，Opdivo治疗组在总生存期（OS）方面具有显著优越性。使用Opdivo的患者的一年生存率是36%，中位生存期是7.5个月，有效率是13.3%。而使用化疗药物的一年生存率只有16.6%，中位生存期5.1个月，有效率只有5.8%。同时，使用Opdivo产生3-4级严重副作用的比例只有13.1%，而使用化疗药物有35.1%。
因此，Keytruda与Opdivo大战还远没有结束！
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