卢成志：顽固性高血压治疗现状

    高血压病在大多数患者并无特殊症状，因此容易被忽视，但是由其引起的脑卒中、心肌梗死等心脑血管疾病已成为我国的第一杀手，而且高血压还是中风、冠心病、心力衰竭和肾功能衰竭的主要危险因素。《中国高血压指南2010年修订版》、《中国心血管病防治指南》等指南的更新与修改，是根据国内外发表的相关资料，倚重循证医学证据并结合我国实际特点编写的，旨在推进心血管病的防治工作。顽固性高血压因其心、脑、肾、血管等靶器官损害早且重而受到重视。患病率约占高血压病患者的15％—20％，病因尚不明确，临床上除了改善生活方式、提高药物治疗依从性以外，近年来出现了心血管内科介入治疗方法，下面就高血压病现状、药物治疗、介入治疗几个方面分别阐述。
1  高血压病现状
1.1  国内外流行病学
    著名的National Health and Nutrition Examination Survey （NHANES）调查显示，经过治疗的高血压患者中仅有53％血压控制在140/90mm Hg以下，另一横断面研究Framingham Heart Study中这一数字仅48％，高龄患者（年龄大于75岁）血压控制达标甚至不足40％。JNC7报道合并糖尿病或者慢性肾脏疾病患者，血压控制不达标患者所占比例甚至更高，NHANES中合并CKD或糖尿病患者控制低于130/80mm Hg者分别仅占37％和25％。这样的一系列数字是来自国外的结果，那么我们自己的情况呢？
    近二十年来经过广大医生的不懈努力，我国高血压患者检出率治疗率和控制率均得到显著提高，分别由1991年的26.3％、12.1％、2.8％提高至2002年的30.2％、24.7％、6.1％，脑卒中死亡率在城市55岁及以上人口中以每年约3％的速度平稳下降。但是，我国高血压人群的控制率与发达国家相比仍非常低，在接受降压治疗的患者中，有75％患者的血压没有达到控制目标。及时推广高血压防治指南对指导临床高血压治疗工作、预防并发症降低致残致死率具有重要意义。
1.2  顽固性高血压概述
1.2.1  顽固性高血压定义
    顽固性高血压并非“无法控制高血压”的同义词，它除外了患者治疗依从性不佳、治疗方案不当、假性高血压、继发性高血压等原因，是经足量应用3种不同机制降压药物（含利尿剂）治疗无效的真正的“顽固”。ESH/ESC将顽固性高血压定义为：同时足量应用3种不同机制降压药物（包含利尿剂），仍持续性血压水平高于控制目标。顽固性高血压患者特征有：高龄、高基线血压、肥胖（BMI＞30Kg/m2）、过量钠盐摄入、慢性肾脏疾病、糖尿病、左室肥厚等。经治疗干预仍不能达到目标血压会加速靶器官损害，增加主要心血管事件风险。
1.2.2  流行病学及危害
    顽固性高血压引起人们的重视不过近几年的时间，有关流行病学资料尚不完善。横断面研究和有关高血压相关预后研究表明顽固性高血压的患病率远比我们想象中要高。新发高血压中顽固性高血压的发生率和重要性如何？在205 750例高血压患者中，21％的患者至少已服用3种或更多种抗高血压药物1个月。1.9％在距初始治疗中位1.5年内发生了顽固性高血压，高血压患者开始治疗后，1/50的患者发生顽固性高血压。顽固性高血压患者心血管事件（死亡或心肌梗死事件、心力衰竭、卒中或慢性肾脏病）风险升高，已有研究证实，即使轻微的血压值降低，都伴随心血管病发病率与死亡率的显著降低，且与基础血压水平无关。顽固性高血压是造成心、脑、肾、血管等全身重要器官功能障碍的主要原因，预后远远差于非顽固性高血压。
2  靶器官损害的识别
    高血压患者靶器官损害的识别，对于评估心血管风险、早期积极强化治疗具有重要意义。采用简便、无创、花费少、易于推广的检查手段和统一标准，检出亚临床靶器官损害的无症状高血压患者意义重大。
2.1  靶器官亚临床损害的标准
    2010 年中国高血压指南对影响风险分层的内容作了部分修改，将糖耐量受损和（或）空腹血糖异常、同型半胱氨酸列为影响分层的心血管危险因素；将判定腹型肥胖的腰围标准改为男性≥90 cm，女性≥85 cm；将eGFR标准改为＜ 60 ml / ( min•1. 73 m 2 )；增加了动脉弹性功能的评估内容，将颈、股动脉脉搏波速度≥12 m/s 和ABI ＜0. 9 列为影响分层的靶器官损害指标界值。与2005 版指南相比，2010版指南更强调亚临床损害评估，推荐进行相应的检查以尽早发现亚临床靶器官损害，将高血压的防线进一步前移，以减少临床事件的发生。
2.2  推荐检查
    根据上述指南更新，推荐临床工作中对高血压患者进行24小时动态血压监测、超声心动图、颈动脉超声、空腹及餐后2小时血糖、同型半胱氨酸、尿蛋白定量、眼底、脉搏波传导速度及踝臂血压指数等。
3  降压药物治疗策略
3.1  药物治疗的启动
    高危、很高危或者3级高血压病患者，就诊后应立即开始降压药物治疗，不必等待ABPM结果。确诊的2级高血压患者应考虑开始药物治疗。1级高血压患者，在生活方式干预数周后血压仍≥140/90mm Hg、或80岁以下的1级高血压同时合并靶器官损害者，应开始降压药物治疗。
3.2  降压目标
    一般高血压患者应将血压降至＜ 140/90 mm Hg；65 岁及以上老年人的收缩压应控制在150mm Hg 以下，如能耐受还可进一步降低；80岁以上患者降压目标为150/90 mm Hg；伴有肾脏疾病、糖尿病和稳定性冠心病的高血压患者治疗宜个体化，一般可以将血压降至＜ 130/80 mm Hg，脑卒中后的高血压患者一般血压目标为＜ 140/90 mm Hg。有研究显示，舒张压＜ 60 mm Hg的冠心病患者，心血管事件的风险可能会增加，故应在密切监测血压的前提下逐渐实现收缩压达标。
3.3  降压药物的选择
    高血压治疗应在改善生活方式的基础上个体化选择种类及剂量，达到有效控制血压、降低心血管风险的作用。常用降压药物种类包括ACEI、ARB、BB、CCB及利尿剂以及上述成分组成的固定复方制剂。基于循证医学及药理学特点，2010版《中国高血压防治指南》列出各类药物的推荐应用人群
3.3.1  钙拮抗剂
    二氢吡啶类钙拮抗剂为研究用药的较大样本降压治疗的临床试验证实，单独或以此为基础的降压治疗方案可显著降低高血压患者脑卒中风险，推荐的适应证除以往的老年高血压、周围血管病、单纯收缩期高血压、伴稳定型心绞痛、颈动脉粥样硬化外，新增加了冠状动脉粥样硬化。二氢吡啶类钙拮抗剂无绝对禁忌证，但心动过速与心力衰竭患者慎用，ACS患者一般不推荐使用短效硝苯地平。非二氢吡啶类钙拮抗剂也可用于降压治疗， 适用于高血压合并心绞痛、颈动脉粥样硬化、室上性快速心律失常患者，常见不良反应包括抑制心脏收缩功能和传导功能，II至III度房室传导阻滞、心力衰竭患者禁忌使用。
3.3.2  ACEI/ARB
    ACEI降压作用明确且对糖脂代谢无不良影响，加用利尿剂或限制钠盐摄入可增加ACEI降压效应，适用于伴靶器官损害或合并并发症患者，如慢性心力衰竭、心肌梗死后伴心功能不全、糖尿病肾病、微量白蛋白尿、代谢综合征、房颤预防等。禁忌症为双侧肾动脉狭窄、高钾血症及妊娠。不良反应主要为用药初期的干咳。从降压角度相比，ACEI和ARB地位基本相当，而后者无干咳副作用，耐受性、依从性好。在原适应证的基础上，ARB增加了冠心病、心力衰竭、心房颤动预防、代谢综合征等，与ACEI推荐适应证基本一致。
3.3.3  利尿剂
    小剂量噻嗪类利尿剂对代谢影响很小，其不良反应与剂量密切相关，可引起低血钾，故临床上常采用小剂量，与其它降压药合用可明显增加降压作用，在我国，常用的利尿剂是噻嗪类利尿剂，主要是氢氯噻嗪和吲达帕胺，此类药物尤适用于老年尤其是高龄老年高血压、单纯收缩期高血压或伴心力衰竭患者，也是难治性高血压的基础药物之一。长期应用者应定期监测血钾，高尿酸血症、明显肾功能不全患者慎用，痛风禁用。肾功能不全者适用于襻利尿剂，如呋塞米、托拉塞米。
3.3.4  β受体阻滞剂
    既可降低血压，也可保护靶器官降低心血管事件风险。适用于其推荐适应证包括合并冠心病心绞痛、心肌梗死后、快速性心律失常、甲状腺功能亢进、交感神经活性增高的高血压患者。高度房室传导阻滞、哮喘患者禁用。慢性阻塞性肺病、运动员、周围血管病或糖耐量异常患者慎用。突然停药出现反跳现象，如血压反跳性升高、头痛、焦虑等，故撤药需缓慢。
3.3.5  降压药的联合应用
    我国临床主要推荐的优化联合方案是: CCB + ARB；CCB + ACEI；ARB + 噻嗪类利尿剂；ACEI + 噻嗪类利尿剂；CCB + 噻嗪类利尿； CCB + β 受体阻滞剂。三药联合方案中，在上述各种两药联合方式中加上另一种降压药物便构成三药联合方案，其中二氢吡啶类CCB + ACEI/ARB + 噻嗪类利尿剂组成的联合方案最为常用。四种药联合的方案主要适用于难治性高血压患者，可以在上述三药联合基础上加用第4 种药物如β 受体阻滞剂、螺内酯、可乐定或α 受体阻滞剂等。
4  识别顽固性高血压
4.1  确认患者为顽固性（难治性）高血压
    门诊随访，改善生活方式、停止或减少使用影响血压升高的药物等继发因素，足量应用三种或以上机制的抗高血压药物（含利尿剂）后诊室SBP≥160mmHg（≥150mmHg合并DM2），24动态血压检查除外白大衣效应，考虑为顽固性高血压。
需要指出的是，难治性高血压患者几乎长期恒定应用多种抗高血压药物，很多患者称应用某些降压药物效果欠佳，可能与特定成分引起的副作用或个体差异性有关，但也不除外患者精神因素、医患关系不和谐、经济原因等因素。识别真正的顽固性高血压患者至关重要。 {nextpage}
4.2  除外继发性高血压
    行一系列检查除外继发性高血压，如内分泌疾病所致高血压（嗜络细胞瘤、肾素瘤、原发性醛固酮增多症、库欣综合征等）；药物所致高血压（皮质醇）；未治疗的睡眠呼吸暂停综合征；肾动脉狭窄等。
5  经皮导管去肾动脉交感神经化（RSD）
5.1  机制
    作为一种新方法治疗顽固性高血压患者，RSD可达到持久降压效果。过去一年中，这一新技术以微创，康复时间短，无显著副作用为特点，逐渐在许多国家的临床应用中被接受，其降压机制为交感神经过度兴奋在维持血压高值中的作用。交感输入神经大多起源于肾盂的管壁。机械感受器反映牵张，化学感受器感受肾缺血。肾脏交感传入神经存在于同侧背根神经节（T6-L4）。在中枢神经系统中，从上升信号通道到中枢，主要是在下丘脑区域，会引起功能改变。下丘脑室旁核似乎在心血管系统的自主控制占有重要作用。肾脏传入神经功能作为肾脏损伤和刺激大脑交感神经中枢的感受器，因此增加了交感神经活性和血压水平。通过切断肾脏传入神经（脊神经背根神经术）可以完全预防后下丘脑肾脏交感神经活性和血压水平升高。通过辣椒辣素诱导化学传入神经去神经化引起的盐敏感性高血压可以发现相似地结果。近5年来，随着这项技术在国际上的高度关注，治疗病例的积累，器械设备的更新发展，更大规模的多中心临床试验的开展，必将引起更深入的研究探讨RSD降压机制及靶器官保护作用。
5.2  临床试验
5.2.1  Symplicity HTN-1试验及延长随访共行RDN术153例长期随访，包括45名HTN-1患者和其他非随机化入选患者（平均年龄57岁，平均诊室血压176/98mmHg，5.1种抗高血压药物），RDN术后1，3，6，12，18和24个月时诊室血压显著降低，分别为20/10，24/11，25/11，23/11，26/14和32/14mmHg。这些结果表明手术后降压效果可至少持续2年。97％的患者（149名）无并发症。4例急性手术并发症包括3例穿刺部位假性动脉瘤和1例肾动脉夹层，均无进一步加重。1名患者术后6个月CT检查示消融术前单侧肾动脉开口处狭窄进展，行支架治疗，狭窄部位并非RDN术中消融部位（与手术无关）。肾功能方面，随访1年时肾小球滤过率稳定，随访2年血肌酐水平或CKD分期无进展。
5.2.2  HTN-2是多中心、前瞻性、随机临床试验，首要终点事件是RDN术后6个月患者诊室收缩压改变。第二终点事件是近期和远期安全性，以术后6个月随访肾小球率过滤降低＞25％或新发肾动脉狭窄＞60％为评价指标。其他终点事件包括心血管综合指数（心肌梗死，猝死，心衰，脑梗死，外周动脉血管成形术等），动态血压监测改变，血压降低＞10mmHg等。纳入106名顽固性高血压病患者，略掉增加药物所致的BP降低这一干扰，RSD组患者BP降低31/12mmHg（P＜0.0001）。
5.2.3  RSD术在降压的同时，还带来了心血管保护作用。在一项初步研究中，捷克共和国奥洛莫茨大学医院的Mylos Taborsky博士和同事报告说，心力衰竭患者接受肾脏射频消融去神经术后，出现左室射血分数的改善，从基线值的25％至术后12个月的31％（P<0.01）；接受标准治疗的患者LVEF从基线值的26％至12个月时的28％（P=0.36）差异很小不具有显著性。澳大利亚学者发现接受RSD治疗患者LVMI基线112.4 ± 33.9 g/m2 ，随访1月103.6 ± 30.5 g/m2，随访6月94.9 ± 29.8 g/m2（p < 0.001）。
5.2.4  RSD术治疗顽固性高血压相较于药物治疗效价比高。Geisler等人通过转换模式预测RSD与常规治疗比较下，10年中风、心梗、心衰、终末期肾脏疾病风险，分别为0.7/0.83，0.68/0.85，0.79/0.92，0.72/0.83。中位生存年分别为18.4年比17.1年。RSD平均每增加1生命年的成本是2715美元，每增加1质量调整生命年成本为3071美元。尽管RSD在治疗时花费更多，但是长期看价值不可估量。
5.2.5  关于有效性，有下述几点争议。首先HTN-1和HTN-2都缺少严格的对照组（假手术组），这一问题在现进行的美国HTN-3试验和欧洲、加拿大组织的肾脏交感活性和高血压研究均有提及。其二，24小时血压监测仅在一小部分（选择性）患者中完成，得到的降压幅度小于诊室和家庭血压测量值。因此，RDN术确切的降压效果，特别是对预后有很大作用的诊室血压，仍需进一步确定。第三，介于肾交感神经纤维可再生，RDN术降压效果的长期持久性尚需研究。此外值得注意的是，HTN-1延长观察试验随访24个月结果显示降压效果没有减退，表明在时间窗内未发生神经纤维功能性再生。就目前所知，双肾动脉和副肾动脉患者排除试验，也没有记录单肾动脉行RDN术，我科行1例肾移植术后患者RDN术，长期效果仍观察中。缺少可以预测RDN效果的术前标记指标（基线BP除外）这是另一个需要重视的问题。尽管有适理论上可以评估肾上腺素功能（纤维神经显像和组织去甲肾上腺素溢出），临床上没合的技术证实RDN术中成功消融肾交感神经。目前为止，RDN用来治疗顽固性高血压，其对于轻度高血压的效果未知，其它高交感兴奋综合征，如睡眠呼吸暂停综合征等适应症仍不确定。
6  压力反射激活法（Baroreflex Activation Therapy，BAT）
6.1  BAT机制
    通过植入装置来刺激人体颈动脉窦压力调节感受器以达到长期有效控制血压目的。手术完成后，体外装置程控脉冲发生器持续发射能量，经电极导线抵达并刺激颈动脉窦部压力感受器，后者将冲动上传至中枢神经系统，中枢作出反馈抑制交感神经、兴奋迷走神经达到降压的效果。
6.2  临床试验
    Rheos Feasibility与Rheos pivotal trial验证BAT有效性
6.2.1  Rheos Feasibility试验入选患者均接受过至少三联抗高血压药物治疗无效，基线血压平均179/105 mm Hg 心率80 次/分，平均应用5种降压药物。系统置入3月后血压降低21/12 mm Hg，6月时降低21/16 mm Hg，在其后的1年、2年的随访中，患者收缩压平均降低30、33mmHg，舒张压平均降低20、22mmHg。Rheos Feasibility试验在第4年的随访中发现患者平均收缩压下降达到53mmHg。
6.2.2  Rheos pivotal trial是一项双盲、随机、前瞻性、多中心、安慰剂对照的三期临床试验。入选患者要求在至少三种最大耐受剂量降压药物治疗下（包括利尿剂）外周袖带血压仍≥160/80 mm Hg，24h动态收缩压≥135 mm Hg且压力反射存在。排除显著的颈动脉粥样硬化或者严重的慢性肾脏疾病。研究中322例患者植入治疗装置后，分为立即刺激治疗的A组和延缓刺激治疗的B组。研究结果显示尽管B组初期出现较大的安慰剂反应，压力反射激活治疗法在持续降低顽固性高血压受试者收缩压方面仍体现出显著性差异。55％患者达到降压目标（＜140mm Hg ；糖尿病或肾脏疾病患者收缩压＜130mm Hg。），随访22个月至53个月时降压效果依旧达标。
6.2.3  目前压力反射激活治疗法发展较快，其激活系统已经由第一代Rheos系统发展到Barostim neo系统，就现有随访数据表明，BAT降压效果好，安全性可靠，程控装置可随时调整设置，便于个体化治疗优势显著，但存在造价昂贵、需要血管外科手术等缺憾，为顽固性高血压的非药物治疗提供另一途径。
7  小结
    高血压的防治是预防心脑血管疾病最有效的干预措施。指南的修订、循证医学的积累为临床医生提供诊治的依据与保障。然而对于高临床实践发生率的顽固性高血压患者，在药物治疗以外有了非药物治疗的选择。如前所述，在推广RSD或BAT治疗之前，需要更大规模、更长时间的观察随访以及深入研究其降压机制，筛选出一些检测指标以利于选择出可能获益的患者进行介入治疗。