6岁患儿湿疹、反复腹泻并便血 发生了什么？
2019-01-24 袁壮 薛辛东 儿科急重症与疑难病例诊治评述
湿疹、血小板减少伴免疫缺陷，又称Wiskott‐Aldrich syndrome（WAS），是一种原发性联合免疫缺陷病。为X连锁隐性方式遗传，缺陷基因位于短臂11带上。本病发病机理还不清楚，血小板和血细胞表面糖蛋白（CD43）不稳定可能与免疫功能异常有关。
湿疹、血小板减少伴免疫缺陷，又称Wiskott‐Aldrich syndrome（WAS），是一种原发性联合免疫缺陷病。为X连锁隐性方式遗传，缺陷基因位于短臂11带上。本病发病机理还不清楚，血小板和血细胞表面糖蛋白（CD43）不稳定可能与免疫功能异常有关。
血小板变小，血小板减少性出血，湿疹和极易患感染为本病的特点。体检发现肝脾肿大。血清免疫球蛋白进行性下降，以IgM尤为突出，血浆IgA、IgE水平可明显增高；血型凝集效价低下或测不出。T细胞进行性减少，T细胞功能明显减退。若不治疗，大多于3岁左右因严重出血或感染而死亡。有人在154例WAS患儿的调查中，诊断前仅27%患儿出现典型的三联征，即伴小血小板的血小板减少症、复发性中耳炎及湿疹。5%患儿仅有感染表现，20%仅有血小板减少症。WAS亦常伴有自身免疫性疾病。本病为少见病，预后极差，我院近20年来诊断该病不足10例。许多医生不认识本病，易误诊或诊断为血小板减少性紫癜或湿疹。
【病例介绍】
男孩，6个月。以皮肤血肿为主诉入院。患儿于来诊前3天发热38.2℃，注射一针“退烧针”后，次日发现右臀部注射部位出现一个血肿，逐渐增大。患儿足月顺产，平素体弱，经常感冒、发热，生后反复腹泻，时有血便，各种治疗效果不佳。生后不久于头面部出现湿疹，迁延不愈，时有结痂或渗出，颈部、前胸曾有脓疱疮，当地静点“消炎药”后好转。家族史中有一位舅舅1岁左右患病夭折，据其外祖母回忆，其舅舅幼时一直患有湿疹及腹泻，时轻时重，从未治愈过，直至便血，不治身亡。
体格检查：营养发育一般，轻度贫血貌。头面、颈部、腋窝及前胸、后背均可见湿疹，毛发部可见黄色渗出性结痂，颈部可见脓疱后结痂。前胸散在出血点。心肺正常，腹软，肝肋下3cm，剑下4cm，Ⅰ°硬，脾肋下2cm，Ⅰ°硬。右臀部外上可见一个直径7cm
血肿，隆起于皮肤，无波动感，触痛明显。双足部散在瘀斑。
辅助检查：WBC 16×10 9／L，L 0﹒22，N 0﹒67，E 0﹒11，RBC 3﹒52×10 12／L，Hb 98g／L，PLT 35×10 9／L，血块退缩试验显示退缩不良。大便常规正常，隐血试验阴性，便肠道菌群分析显示重度失调。血清IgG正常，IgA增高，IgM明显降低，IgE增高。淋巴细胞转化率明显降低（35%），E玫瑰花形成降低（46%）。
入院诊断：湿疹、血小板减少伴免疫缺陷（WAS）
【治疗措施】
1﹒入院后间断输入血小板4次，每次1单位，使血小板达到正常水平。
2﹒静脉给予头孢噻肟钠治疗感染。
3﹒口服蒙脱石散收敛、止泻，同时给予大剂量肠道微生态制剂，调整肠道菌群。
4﹒住院期间静脉输注丙种球蛋白每周1次，连2次，每次2.5g（400mg／kg）。
经上述治疗后，患儿未再出现新鲜出血现象。住院一周后，体温转平稳，但仍有腹泻。继续治疗至腹泻好转，患儿家长要求出院，住院天数：16天。出院后未能取得联系，失去随访。
【诊治评述】
1﹒WAS是有T细胞功能缺陷和抗体应答反应低下的联合免疫缺陷病，故存在联合免疫缺陷病的共性。①生后不久即可发生感染；②对所有病原如细菌、病毒、霉菌、原虫的易感性均增高；③应注意家族中有无类似发病者。④实验室检查既有体液免疫缺陷的证据，如IgM抗体含量降低，同族血型凝激素效价低下，又有细胞免疫功能低下的表现，如淋巴细胞绝对数减少、皮肤迟发超敏反应阴性、T细胞增殖反应低下、淋巴因子测定异常等。
2﹒WAS为性连锁隐性遗传性疾病，女性携带基因，男性发病。由于该病常伴有出血现象，故在诊断时应注意与血友病相鉴别。因为本病常有免疫功能低下为其突出特征，又有血小板小和少的特点，一般不难鉴别，必要时可做凝血功能检查加以鉴别。
3﹒WAS患儿常有难治性湿疹，血小板减少及肝脾增大，有时需要与主要侵袭皮肤和内脏的组织细胞增生症急性婴儿型—勒雪综合征相鉴别。但是后者除了有特征性皮疹外，发热、贫血、肝脾大较明显，皮疹印片或骨髓穿刺病理检查可兹鉴别。
4﹒WAS的治疗包括
（1）一般治疗：加强护理，尽可能减少和防治感染，已合并感染时选用适当抗菌药物治疗。
（2）如发生严重出血或血小板数特低时，补充血小板。
（3）替代疗法：针对其免疫缺陷，补其所缺，可使免疫功能改善，但不持久。如静脉注射免疫球蛋白（IVIG），剂量为每月400mg／kg。补充细胞因子，如胸腺素、转移因子等，仅有部分疗效。
（4）免疫重建：为患儿移植免疫器官或组织，使其在患儿体内定居存活，以恢复其免疫功能。可移植含有造血干细胞的骨髓、脐血或肝脏等等。
骨髓移植（BMT）：致死性的原发免疫缺陷病是MBT的适应证。但进行BMT后可能使短期内死亡率升高。故应仔细论证其风险受益比率。从理论上讲，造血干细胞缺陷所致的原发性免疫缺陷采用BMT是可取的。香港一个调查显示：已做骨髓移植的原发性免疫缺陷病中，大多数移植对象为严重联合免疫缺陷病（SCID）和WAS。骨髓含有丰富的造血干细胞，故骨髓移植可以重建患儿T、B细胞和单核／巨噬细胞功能。移植前需做组织配型，HLA‐D匹配尤为重要。半合子BMT需同时使用免疫抑制剂，以减少移植物受到宿主排斥或移植物抗宿主反应（Graft‐versus‐host reaction，GVHR）。采用单克隆抗体、E‐花环形成和通过分裂原吸附柱等方法排除供体骨髓中的T细胞后，再行移植可减少GVHD的发生。WAS可以选择BMT治疗，有人统计亲属HLA同源供体BMT的生存率为90%，而用单倍体同源供体或MUDs则分别为34%和65%。
（5）如无条件进行干细胞移植，可采用IVIG、抗生素预防和脾切除术联合治疗。香港一份报告在21例WAS患儿的回顾中，14／15例接受脾切除治疗者血小板减少症得到治愈，但3例复发。部分患儿平均血小板容积（MPV）于脾切除术后暂时正常，但8～23个月后再次出现异常。脾切除后451个月内急性严重细菌感染的发病率无明显升高，可能与抗生素及IVIG预防有关。4例死亡，2例为大脑B细胞淋巴瘤，1例为进行性多灶性白质脑病，1例为肺炎后严重慢性胸腔疾病。血小板计数＜10×10 9／L的患儿很可能出血，而有自身免疫疾病的患儿则有发生恶性肿瘤的可能。IVIG充分支持治疗、抗生素预防及脾切除术联用，可使WAS患儿于短期集中期存活率及生活质量提高。持续感染、出血、血管炎及过敏症状和发生淋巴瘤等均提示应采用BMT。如免疫重建成功可明显延长患儿的生命。BMT是否降低造血系统恶性肿瘤的发生尚不清楚。
【临床经验】
1﹒本病与其它联合免疫缺陷病一样，可以用被动免疫方法或接种灭活疫苗的方法来预防传染病，如接种灭活脊髓灰质炎疫苗等死疫苗。严禁使用减毒活疫苗，如口服脊髓灰质炎活疫苗糖丸（OPV）、卡介苗（BCG）等，以防止疫苗感染。口服OPV亦勿用于患儿父母、兄弟姐妹及家族成员，因为OPV可间接感染而致脊髓灰质炎。
2﹒与其它细胞免疫缺陷病类似，在使用血液制品时，应注意避免或极其慎重使用含有淋巴细胞的制品，以防止供体淋巴细胞对受者发生移植物抗宿主反应，此反应发生在输注后5～20天，表现为发热、皮疹、肝脾肿大、黄疸和腹泻，甚至死于严重感染。如确需输入全血、血浆、红细胞、白细胞等制品，需经3000Rad的X射线照射处理，以抑制供体T细胞在宿主内增殖。
3﹒应做好遗传咨询，检出致病基因携带者，并给予遗传学指导。采用原位杂交、限制性片段长度多态性分析和PCR方法可以发现缺陷的基因，从而可在产前做出诊断。
4﹒在儿科门诊如遇迁延不愈的湿疹、反复腹泻患儿，要询问有无反复发生的感染，如中耳炎、皮肤感染、肺炎等，以及一些条件致病微生物感染如鹅口疮等。尤其若有注射部位出血、或消化道出血史者，更应检测血小板，如血小板总数减少，血小板形态也较正常小者，应进一步检测体液免疫和细胞免疫，以早日确诊是否患有本病。
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