MSS型肠癌免疫联合靶向探索——解析成功与失败的原因
2019-08-07 佚名 肿瘤资讯
免疫治疗是近年来的研究热点，但对于结直肠癌而言，绝大多数为微卫星稳定（MSS）型，其对免疫单药治疗几乎无效，如何打破这一困局，一直是业界思索的问题。目前针对这类患者，已经开展了多项免疫治疗的研究探索，但结果不一。【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院的沈琳教授为我们解析MSS型肠癌免疫联合靶向治疗成功与失败的原因 。
免疫治疗是近年来的研究热点，但对于结直肠癌而言，绝大多数为微卫星稳定（MSS）型，其对免疫单药治疗几乎无效，如何打破这一困局，一直是业界思索的问题。目前针对这类患者，已经开展了多项免疫治疗的研究探索，但结果不一。【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院的沈琳教授为我们解析MSS型肠癌免疫联合靶向治疗成功与失败的原因 。
沈琳教授、博导、主任医师，北京肿瘤医院副院长，北京市肿瘤防治研究所副所长，消化肿瘤内科主任，I期临床病房主任，任中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员，中国医师协会外科医师分会MDT专委会主任委员，中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长及内科组组长，中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会候任主任委员等职务。
解析REGONIVO研究取得成功的原因
沈琳教授：MSS型肠癌对免疫治疗几乎无效，但这部分患者占据肠癌的绝大多数，因此对于这部分患者，一直有研究在坚持探索如何将MSS型“冷肿瘤”逆转成对免疫治疗敏感的“热肿瘤”。然而，探索之路似乎颇为坎坷，失败的多，成功的少，如阿特珠单抗联合考比替尼的IMblaze370研究以失败告终，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的REGONIVO研究又令人看到了希望，ASCO上报道的麻省总院的一项Ⅱ期研究以纳武利尤单抗+伊匹木单抗+放疗用于MSS型转移性肠癌似乎也有一定的疗效，这就引发了我们的思考，不同的联合治疗方案为什么会取得不同的研究结果，其背后的作用机理是什么？
阿特珠单抗联合考比替尼的IMblaze370研究发表在今年的《柳叶刀》杂志上，我们非常关注这一研究，但很遗憾取得了阴性结果。研究入组了既往接受过多线治疗后失败的患者，以瑞戈非尼作为标准对照，试验组为阿特珠单抗联合考比替尼及考比替尼单药。进行这一Ⅲ期研究主要是基于前期的ⅠB期研究的结果，阿特珠单抗联合考比替尼取得了较好的有效率（8%），后续的总生存（OS）结果显示，6个月的OS率为71%，12个月的OS率为50%。然而，遗憾的是，ⅠB期研究结果未能在III期的IMblaze370研究中得到验证。IMblaze370结果显示，联合方案和瑞戈非尼标准三线治疗的疗效相似，阿特珠单抗联合考比替尼的OS为8.9个月，单用阿特珠单抗的OS为7.1个月，并没有超过瑞戈非尼单药（OS为8.5个月）。
在今年ASCO大会上公布的来自日本的一项Ⅰb期研究REGONIVO，评估了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗方案，为MSS型患者带来了令人惊艳的疗效。研究分为两个队列，一个是晚期胃癌，一个是晚期肠癌，都是标准治疗失败的患者，大多数患者为三线以上治疗失败，共入组50例，胃癌和肠癌各25例。采用瑞戈非尼（80 mg和120 mg两个剂量组）联合纳武利尤单抗（3 mg/kg，q2w）。结果显示，胃癌和肠癌总体的客观缓解率（ORR）达到40%；25例肠癌患者的ORR是36%，除掉1例微卫星高度不稳定（MSI-H）型患者，所有的MSS型肠癌患者中ORR依然达到33%，远高于既往MSS肠癌的研究数据。
麻省总院的Ⅱ期研究采用了纳武利尤单抗+伊匹木单抗+放疗的方案，入组了40例MSS型晚期肠癌，要求患者既往至少接受过一线治疗。结果显示，所有入组人群的ORR为10%，疾病控制率（DCR）为25%，中位OS为7.6个月，其中取得DCR的患者，中位OS达到15.8个月。这一初步探索提示，这一研究方案是可行的，且疗效具有一定前景。
纵观三项研究，虽然都是评估了免疫联合方案，但还是存在一些研究设计上的差异。第一，联合方案药物上的差异。IMblaze370研究采用了阿特珠单抗联合MEK抑制剂考比替尼，虽然既往的临床前研究也发现，在使用MEK抑制剂后，肿瘤组织PD-L1的表达和CD8阳性T淋巴细胞的数量会明显增加，但临床研究并未证实这一结果，因此，MEK抑制剂联合免疫治疗是否具有协同效应，还有待进一步探索。REGONIVO研究采用瑞戈非尼联合纳武利尤单抗，即抗血管生成治疗联合PD-1单抗的模式，这一联合方案在肝癌、肺癌等研究中均显示出较好的前景。瑞戈非尼作为抗血管生成的小分子TKI类药物，可以同时靶向多个靶点，包括阻断VEGFR的3个靶点，尤其对VEGFR3有很好的阻断效应，相比于贝伐珠单抗仅作用于VEGF，瑞戈非尼的作用靶点更加齐全。而抗血管生成治疗后可促进T细胞迁徙至肿瘤部位，从而增强免疫治疗的疗效。此外，大家还发现瑞戈非尼能够抑制CSF1R和Tie-2通道，在抗血管生成效应的基础上，通过阻断CSF1R和Tie-2通道来增强肿瘤免疫相关的吞噬作用，可能会发生一系列的我们尚未知的与免疫相关的一些作用机制，从而逆转抗肿瘤的免疫活性。因此，未来我们还需要进行更多的基础研究，来探索瑞戈非尼的作用机制，尤其是联合免疫治疗。
从上述两个研究中联合方案的选择上，也给了我们一个重要启示，即我们在开展联合治疗的研究时，一定要特别关注药物本身的治疗靶点，以及联合方案之间是否存在协同作用。此外，三项研究纳入的人群有所不同。IMblaze370研究主要关注难治复发性结直肠癌，而REGONIVO研究和麻省总院的研究均是针对MSS型肠癌，这类患者一直临床上难以破解的困局。REGONIVO研究的成功，对MSS型结直肠癌而言，是一个突破性的进展。虽然目前只是一个早期的临床研究，但至少让我们看到了免疫治疗的未来前景。
MSS型肠癌患者免疫治疗研究设计的思考
沈琳教授：MSI-H型肿瘤因为天然的基因突变导致大量的新抗原产生，使我们机体的免疫系统处于免疫活化的状态，免疫原性特别活跃，所以这类人群对免疫治疗天然有效。而MSS型肠癌，则是免疫治疗的劣势人群，即我们所谓的“冷肿瘤”。因此，在考虑对这类患者进行免疫治疗探索时，联合治疗是重要的研究方向。值得注意的是，免疫机制是非常复杂的，因此，针对MSS型肿瘤开展免疫联合的研究时，方案选择上非常重要。我们应该进行更多的基础研究，评估联合方案是否能够活化肿瘤的免疫微环境，达到协同作用。
将MSS型肠癌由“冷肿瘤”变“热肿瘤”的联合治疗策略
沈琳教授：从REGONIVO研究结果来看，可以考虑免疫治疗联合抗血管生成治疗，但在抗血管生成药物的选择上，我们也应该有所考量。既往我们认为靶向药物的作用靶点越单一越好，因为相关的副作用可能更低；但在考虑和免疫治疗联合时，我们需要转换思路，瑞戈非尼这类多靶点药物，不仅可以通过抑制VEGFR，实现抑制血管生成，调节免疫微环境的作用，其他的作用靶点，也可以参与免疫调节，从多个途径实现活化免疫微环境的效果。此外，还可以考虑免疫联合免疫、联合化疗、放疗等策略，但仍需要更多研究探索，为我们提供思路。
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