聚焦精准 引领未来| BRCA检测推动乳腺癌精准治疗
2019-10-16 佚名 肿瘤资讯
随着精准医疗时代的到来，生物标志物使得肿瘤的诊疗过程更加精准和规范。BRCA1/2基因突变使女性患乳腺癌风险提高约五倍，尤其在具有家族遗传史、年轻和三阴性乳腺癌患者中，BRCA突变比例高于5%。著名好莱坞女星安吉丽娜·朱莉就是因为基因检测发现自己带有BRCA1基因突变，并且家族中有乳腺癌患病史，毅然接受了预防性双侧乳腺切除。作为一种重要的生物标志物，BRCA检测可用于指导临床试验筛选入组、患者用药
随着精准医疗时代的到来，生物标志物使得肿瘤的诊疗过程更加精准和规范。BRCA1/2基因突变使女性患乳腺癌风险提高约五倍，尤其在具有家族遗传史、年轻和三阴性乳腺癌患者中，BRCA突变比例高于5%。著名好莱坞女星安吉丽娜·朱莉就是因为基因检测发现自己带有BRCA1基因突变，并且家族中有乳腺癌患病史，毅然接受了预防性双侧乳腺切除。作为一种重要的生物标志物，BRCA检测可用于指导临床试验筛选入组、患者用药、预后评估及辅助治疗等多个环节。因此，对于乳腺癌患者在确诊为乳腺癌之后，流程化、规范化的BRCA检测显得尤为重要，精准的BRCA检测可以为乳腺癌诊疗提供更加明确的方向。
明星靶点——是否具有BRCA突变已经成为临床试验重要的筛选标准
BRCA基因突变分为两种类型：一种为胚系突变（germline mutation， gBRCAmut），即精子或卵母细胞中BRCA基因发生突变，这类生殖细胞突变导致机体所有细胞均带有此种突变并且可遗传给后代。另一种为体细胞突变（somatic mutation， sBRCAmut），即肿瘤细胞中BRCA基因发生突变，为非遗传性突变。两种突变都会提高乳腺癌的发病几率，也都可以作为生物标志物在乳腺癌诊疗中作为参照。
在乳腺癌患者中，约5%具有BRCA1/2突变，其中BRCA1基因突变占3%，BRCA2基因突变占2%，而在具有家族遗传史、年轻和三阴性乳腺癌患者中，BRCA突变比例更高。BRCA1/2都属于抑癌基因，其编码的蛋白质可以对受损DNA进行同源重组修复（HRR），若BRCA1/2突变将影响DNA结构稳定性，提高细胞癌变机率。BRCA1突变导致的乳腺癌约70%为三阴性乳腺癌，而BRCA2突变导致的乳腺癌约70%为雌激素受体阳性乳腺癌。在临床试验中，患者是否具有BRCA突变已被作为新型治疗方案的一种筛选标准，再结合其激素受体和HER2情况给予不同亚型乳腺癌的相应治疗。
精准医疗——乳腺癌的常规诊疗决策需要对BRCA突变状态进行评估
随着精准医疗的概念不断深入人心，同一瘤种因为其不同发病机制会被分为不同亚型。BRCA1/2基因突变亚型乳腺癌临床病理特点与非BRCA1/2关联的散发性乳腺癌相比有很大不同。在BRCA1/2突变三阴性乳腺癌（TNBC）中，患者往往分期较高，分化较差。激素受体阳性乳腺癌（HR+）中虽然BRCA1/2突变率较低，但由于此类乳腺癌患者占全部乳腺癌患者的70%，患者基数较大，尤其在家族有遗传史的患者所占比例更高，所以同样不容忽视。对于有乳腺癌、卵巢癌家族史的高危人群，国内外权威指南均推荐进行BRCA检测，并根据检测结果采取预防措施，尽可能降低发病风险。
对于早期乳腺癌，手术仍然是非常重要的治疗手段，保乳手术、乳房重建手术等综合治疗能够为患者保留乳房，保持尊严，同时还能获得与乳房全切手术相关的临床获益。但是，并非所有患者均适合选择保乳手术。BRCA突变患者术后同侧乳房复发风险较高，中国CBCS指南已经明确指出，gBRCA突变是保乳手术的相对禁忌证。所以，保乳手术前应当进行BRCA检测，明确BRCA突变状态，以便合理选择手术方式。
对于晚期乳腺癌，临床需要化疗、靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗等多种治疗手段有机结合。而精准诊疗时代如何进行精准选择，以给患者最大获益是临床的终极追求。目前，多项研究已经证实，对于gBRCA突变、HER2阴性晚期乳腺癌，PARPi的应用能够给患者带来生存获益。因此，只有及时进行BRCA检测，能够给患者更为精准的诊疗。
有据可依——多项临床试验证实PARPi的应用对gBRCA突变、HER2阴性晚期乳腺癌有效
1. OlympiAD研究显示奥拉帕利能够使得gBRCA突变、HER2阴性的晚期乳腺癌患者获益
OlympiAD研究已经证实，gBRCA突变、HER2阴性的转移性乳腺癌患者选择PARPi奥拉帕利治疗，相比于TPC，奥拉帕利治疗显着改善了PFS，两组的mPFS分别为7.0个月 vs 4.2个月，HR = 0.58（95 % CI ：0.43， 0.80；P = 0.0009），即相比于标准化疗方案，奥拉帕利治疗的中位PFS提高了69%，降低了40%以上的疾病进展或死亡风险。且无论患者激素受体状态如何，在HR+BC和TNBC亚组中均观察到奥拉帕利的获益，即奥拉帕利组对比TPC组降低疾病进展或死亡风险。在次要终点PFS2的评估上，相比于TPC，奥拉帕利治疗的PFS2显着提高（mPFS2分别为13.2个月和9.3个月；HR = 0.57；95 % CI：0.40， 0.83；P=0.0033），表明在首次进展后仍然获益。尽管TPC组有6%的患者在后续治疗中接受了PARP抑制剂作治疗，奥拉帕利组患者PFS2获益仍得到了维持。另一次要终点ORR对比显示，奥拉帕利组明显更高，达到60%，相比之下，TPC组为29%。
2. 奥拉帕利联合PD-L1增加gBRCA突变、HER2阴性晚期乳腺癌的获益
PARPi奥拉帕利联合免疫检查点抑制剂PD-L1单抗durvalumab用于gBRCA突变、HER2阴性晚期乳腺癌的MEDIOLA研究也在2019年ESMO年会更新数据，这项研究探索了奥拉帕利联合免疫检查点抑制剂durvalumab在晚期肿瘤的疗效及安全性。研究共计入组30例gBRCA突变、HER2阴性晚期乳腺癌，允许患者既往接受过铂类化疗，既往未接受PARPi或抗PD-L1治疗。入组患者接受奥拉帕利300mg bid治疗4周，随后接受奥拉帕利300mg bid和durvalumab 1.5g IV q4w，直至病情进展。
研究显示奥拉帕利联合durvalumab联合使用有较高的ORR（63.3%），之前接受≤一线化疗的患者ORR为70%，治疗后效的患者显示出持久的获益，中位DOR为9.2个月，中位PFS为8.2个月，平均OS为21.5个月。
3. PARPi联合化疗对gBRCA突变乳腺癌患者同样有效
同样是在2019年ESMO年会，Véronique Diéras教授报告了一项PARPi联合卡铂+紫杉醇治疗gBRCA突变、HER2阴性晚期的Ⅲ期研究结果。这项研究纳入携带BRCA1/2突变，接受＜2次前线化疗的晚期乳腺癌患者。纳入患者按2：1随机分为PARPi+卡铂+紫杉醇或安慰剂+卡铂+紫杉醇组。主要研究终点是PFS。次要研究终点包括OS、CBR、ORR等。
研究者评估的PFS分析显示实验组PFS为14.5个月，而对照组为12.6个月（HR 0.705；95%CI 0.566， 0.877；P = 0.002；），研究组的疾病进展风险降低了29%。目前的OS结果分析显示，两组中位OS分别为33.5个月和28.2个月（HR 0.945；95%CI 0.729， 1.225；P = 0.666）。
综合多项临床研究结果，可以看到gBRCA突变、HER2阴性晚期乳腺癌患者可以选择PARPi单药、PARPi联合免疫治疗、PARPi联合化疗等多种方案进行治疗，且均能获得生存获益。另外，亦有临床研究证实PARPi用于gBRCA突变乳腺癌新辅助治疗，能够提高pCR率，降低患者复发、死亡风险。因此，在患者确诊乳腺癌后立即进行BRCA检测，帮助临床精准治疗。
官方推荐——多项乳腺癌诊疗指南推荐确诊乳腺癌患者进行BRCA检测
目前NCCN， ESMO， ABC4，CBCS等指南已对乳腺癌患者进行BRCA检测进行了明确推荐，对确诊乳腺癌时较年轻、有家族乳腺癌遗传史和三阴性乳腺癌患者需要进行BRCA检测。已知乳腺癌遗传易感性强(如BRCA1/2突变)，保乳后同侧乳房复发风险增加的患者也需要进行BRCA检测。NCCN指南推荐对HER-2阴性且考虑化疗的复发或晚期乳腺癌患者接受BRCA检测。ABC4指南推荐晚期乳腺癌患者尽早接受gBRCA1/2检测，指南规定：晚期乳腺癌的基因检测对治疗有指导意义，因此越早检测也好；基因检测的内容取决于个人和家族史，但目前仅gBRCA检测有对治疗有指导意义；sBRCA检测需要进一步研究证实，不应应用于临床治疗决策。其次，NCCN乳腺癌指南还规定了对于具有已知或疑似遗传倾向的乳腺癌患者进行保乳治疗的相对禁忌症。gBRCA突变已经被列为保乳手术的相对禁忌症，突变患者术后同侧乳房复发风险较高，术前检测BRCA基因可以明确禁忌症的情况（中国抗癌协会CBCS指南）。由此可见，对乳腺癌患者进行BRCA检测已是大势所趋。
势在必行——BRCA检测规范化亟待广泛推广
目前，虽然BRCA检测的重要性已经逐渐为公众所接纳，越来越多的乳腺癌患者在确诊之后会进行BRCA检测，但在检测的流程化和规范化上仍需精进。BRCA检测不仅可以让患者知道罹患相关肿瘤的风险，指导手术与用药，还可以帮助临床试验筛选患者入组、评估预后等多个环节。总体而言，在乳腺癌的诊断和治疗中，BRCA检测的重要性不言而喻，其推动值得更多重视。一旦患者确诊为乳腺癌，无论早期或者晚期，都应该先进行BRCA检测，进而可将检测结果用于指导后续临床治疗方案，用药的选择等。路漫漫其修远兮，BRCA检测一定会在不远的将来更加普及更加规范，进而为乳腺癌的诊疗提供更加精准的方向。
廖宁 教授，博士生导师 主任医师，广东省人民医院肿瘤中心乳腺科主任、教授，美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事，国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事，国家卫计委医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员，国家卫计委《乳腺癌诊断指南》专家组成员，国家卫计委合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员，美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员，St Gallen国际乳腺癌指南（中文版）专家组成员，美国肿瘤外科年鉴《Annals of surgical oncology》编辑委员会委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CACA-CBCS）常委，中国医师协会乳腺外科专业委员会（CMDA）常委，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常委，广东省女医师协会乳腺癌专业委员会主任委员。
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