ARDS患者的肺开放概念：肺复张和高PEEP
2019-04-22 李珉 白静 重症医学
急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome， ARDS)是一种主要应用机械通气支持性治疗的低氧血症综合征。机械通气虽然可以挽救生命，但也会引起呼吸机相关肺损伤(VILI)。因此，机械通气的目的在于进行充分的气体交换的同时尽量减少肺损伤。基于肺泡过度膨胀、剪切应力和肺不张伤（即不稳定性肺泡周期性地开放和塌陷）这些可能导致VILI的病理生理学机制，已制订
急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome， ARDS)是一种主要应用机械通气支持性治疗的低氧血症综合征。机械通气虽然可以挽救生命，但也会引起呼吸机相关肺损伤(VILI)。因此，机械通气的目的在于进行充分的气体交换的同时尽量减少肺损伤。基于肺泡过度膨胀、剪切应力和肺不张伤（即不稳定性肺泡周期性地开放和塌陷）这些可能导致VILI的病理生理学机制，已制订出多种降低VILI的机械通气策略。以可能加重或减轻VILI为目标，尤其在潮气量和呼气末正压(PEEP)方面，已被广泛研究。
ARDS协作网（ARDSNet）的试验旨在减少过度肺泡膨胀；如有必要，则以非最佳化的气体交换为代价。该试验显示，小潮气量和限制性平台压的机械通气策略(Pplat≤30cmH2O)可降低死亡率。Lachmann建议通过肺复张和后续应用高PEEP（开放肺的概念）来减少肺不张伤和剪切应力。
开放肺的概念联合低潮气量从病理生理学角度看似乎非常吸引人，而且通过ARDS实验模型所验证，其前景可行。然而，临床证据却存在着不一致性。一项比较了高PEEP (13-15 cmH2O)和低PEEP两种机械通气策略的荟萃分析显示，仅在中重度ARDS患者的亚组分析中其死亡率降低。另一项荟萃分析报告则认为，根据开放肺的概念治疗的ARDS患者其死亡率降低。Amato及其同事通过多层中介效应分析阐明，PEEP水平的增加只有达到能降低驱动压力的前提下，才能降低ARDS患者的死亡率。
最近的ARDS肺泡复张试验（ART）再次掀起了关于肺复张策略的有效性和应用更高水平PEEP的争论。此试验显示，肺复张策略联合较高PEEP可增加中重度ARDS患者的死亡率。认为肺复张策略和高PEEP引起的肺泡过度膨胀，可能比剪切应力和肺不张伤带来的危害更大。这就提出了以下问题：“我们要放弃ARDS患者开放肺的概念吗？”。
在本章中，我们将简要讨论ARDS和VILI的病理生理学，肺开放概念的局限性和适应症，指导开放肺的床旁监测，以及作为替代方案的气道压力释放通气(APRV)。
ARDS和VILI的病理生理学
ARDS的病理生理学基础是肺泡毛细血管内皮损伤、肺泡高通透性水肿和炎症反应的三联征，其组织学特征是弥漫性肺泡损伤。“婴儿肺”模型描述了ARDS(主要是水肿)对肺呼吸力学的病理生理影响。观察发现肺不张和水肿优先分布于肺重力依赖区，非重力依赖区的肺则相对通气良好。而且塌陷肺泡数量和水肿的形成与ARDS的严重程度相关。尽管非重力依赖区肺的固有弹性基本正常，但肺功能受重力依赖区塌陷肺的制约。因此应用了“婴儿肺”一词来描述ARDS的肺容积虽减小但尚具有弹性。
鉴于ARDS的病理生理三联征不能在临床实践中常规测定。ARDS的柏林定义，应用动脉低氧血症和双侧胸部影像渗出性改变作为临床指标。柏林定义并非基于病理生理学标准，因此在临床研究中存在着一些限制。在临床诊断为ARDS的患者中，仅有半数在尸检时发现弥漫性肺泡损伤。此外，肺损伤和肺外损伤两种不同源性诱发的ARDS对PEEP的反应也不同。因此ARDS是具有异质性的综合征。
ARDS的柏林定义根据PEEP水平为5cmH2O状态下的氧合指数（PaO2/FiO2）来区分疾病的严重程度。该分级方法非常重要，因为肺复张能力取决于疾病的严重程度。然而，PEEP对PaO2/FiO2存在重要影响，高PEEP的应用可掩盖ARDS的严重程度。Caironi及其同事研究发现，临床实际PEEP＞5cmH2O状态下分级为轻度ARDS患者；其中54%的患者在PEEP下调为5cmH2O时被重新分级为中度或重度ARDS。此外，在PEEP＝5cmH2O条件下，ARDS严重程度与肺复张能力之间的相关性显着增加。因此，应该固定一个PEEP水平来评估ARDS的严重程度和肺的可复张性。
机械通气损伤实验模型可见到弥漫性肺泡损伤，包括间质和肺泡水肿、透明膜形成和炎症细胞浸润。因此，VILI不能由ARDS中区分出来，它可能是维持或加重ARDS最重要的潜在损害。由于ARDS以“婴儿肺”为特征，非重力依赖区肺泡过度膨胀被认为是VILI的主要原因。最初还不清楚是高潮气量还是高气道压，或者两者都可促进VILI的发生。Dreyfuss及其同事通过大鼠模型对潮气量和气道压力的危险性进行了区分。根据以下方案分为三组：(1)高气道压(45cmH2O)及高潮气量(40mL/kg)组；(2)高气道压(45cmH2O)及低潮气量(19mL/kg)组——采用胸腹带约束避免胸壁膨胀；(3)负压吸气(铁肺)及高潮气量(44mL/kg)组。机械通气20分钟后，评估肺水肿的形成。他们发现，相比2组，1组和3组的水肿明显增加，这表明高容量而非高压力可引起肺损伤。此外，他们报告显示在第4组，PEEP＝10 cmH2O可以减少肺水肿的形成。
Protti及其同事发现PEEP联合潮气量的降低可获益。通过猪动物模型，他们将吸气末肺容积（即拉伸应变）分为PEEP产生的成分（静态应变= PEEP容积/功能残气量）和潮气量产生的成分（动态应变=潮气容积/功能残气量）。四组模型均采用接近肺总容量进行机械通气： (1) 0%VPEEP及100%潮气量；(2) 25%VPEEP及75%潮气量；(3) 50%VPEEP及50%潮气量；(4) 75%VPEEP及25%潮气量。通气54小时后，100%潮气量组模型动物均因严重肺水肿而死亡，而75%VPEEP及25%潮气量组动物均无死亡或肺水肿发生。实验结束时，最后一组PEEP的突然撤除也并没有导致肺水肿的形成，说明PEEP不仅能对抗血浆的渗漏，而且还可以保留肺泡毛细血管屏障的完整性。PEEP具有保护作用，但应用高PEEP时应该降低潮气量。
更高PEEP水平的应用伴随着平台压（Pplat）的上升超过30cmH2O。由于ARDSNet试验报道，联合低潮气量和Pplat≤30cmH2O能降低死亡率，医生对高气道压力的使用持谨慎态度。然而，Pplat作用于整个呼吸系统，包括肺和胸壁。胸壁弹性在ARDS患者中差异很大，占总呼吸系统弹性(ERS)的20－50%。30cmH2O的Pplat施加于僵硬的胸壁(50%ERS)，产生15cmH2O的跨肺压，而施加相似的Pplat于正常胸壁(20% ERS)，产生的跨肺压力为24cmH2O。因此，Pplat仅提供少部分的跨肺压（即，使肺膨胀的力量）。
综上所述，充足的实验证据表明，高潮气量而非高气道压力在VILI的发生发展中起着重要作用。此外，如果为了限制总的拉伸应变(过度膨胀)而降低潮气量，则较高的PEEP水平是有益的。因此，应采用较高PEEP联合低潮气量方法来减少VILI的发生。
开放肺的概念
1970年，Mead及其同事建立了一个数学模型来评估不同通气条件下的肺内压力。研究发现，在开放肺和塌陷肺的交界面，30cmH2O的跨肺压可产生140cmH2O的局部压力。基于这些评估数据，Lachmann假设剪切应力可能为肺结构破坏和导致VILI的主要原因。为了最小化不同通气条件下肺的剪切应力和肺不张所致的损伤，他建议“开放塌陷的肺，并保持肺的开放”。
传统上，开放肺的概念包括开放塌陷的肺和通过高PEEP维持肺泡稳定。根据LaPlace公式(P = 2γ/r，P是肺泡内压力，γ是肺泡壁的表面张力，和r是肺泡的半径)， 相比开放的肺泡，打开一个塌陷或萎缩肺泡需要更大的压力。由于重度ARDS表面活性物质的减少而使肺泡表面张力增加，进一步要求增加开放压。此外，塌陷肺泡的开放压必须克服肺泡的回缩力和周围肺组织对肺泡的压缩力。ARDS患者的这些压力总和估计为45－60cmH2O。
俯卧位是一种不通过应用高气道压，而开放重力依赖区肺组织的简单方式。仰卧位状态，腹侧肺、心脏和腹部脏器的重量增加了肺背侧区域的胸膜腔压力。跨肺压(气道内压减去胸腔内压)的降低导致重力依赖区肺组织的扩张力降低。此外，ARDS肺水肿逐渐形成肺实变。最终，重力依赖区肺组织在自身重量的作用下塌陷，通气被重新分配到“婴儿肺”（残存良好肺）。俯卧位的应用改变重力作用部位；背侧肺成为非重力依赖区的肺区，并重新充气。由于仰卧位构象形状匹配(解剖倾向于在重力作用下肺腹侧区域过度膨胀)和背侧大块肺实变，俯卧位不仅通气均匀地分布而且血流灌注的分布也更为均匀。因此，通气-血流灌注良好匹配并改善氧合。早期的大型随机对照试验并没有证实俯卧位通气的理论优势。然而，一项荟萃分析显示，该通气方式使重度ARDS患者的死亡率下降。俯卧位的获益效果通过PROSEVA试验得以证实。重度ARDS患者(PaO2/FiO2＜150mmHg)中，与仰卧位组28天死亡率 (32.8%)相比，俯卧位组28天死亡率显着下降至16.0％。故对于重度ARDS，建议采用俯卧位通气，进行开放肺。
轻、中度ARDS开放肺的概念
美国胸科学会成人ARDS机械通气临床实践指南推荐限制Pplat在30cmH2O水平，这与ARDSNet试验结果相一致。随之提出如下问题：肺在Pplat≤30cmH2O水平能否完全开放？Cressoni及其同事研究了30cmH2O Pplat的机械通气是否真的可复张肺。他们纳入了33名轻至重度ARDS患者。予以四次计算机断层扫描(CT)检查：一次PEEP在5cmH2O条件下，三次Pplat分别在19±0cmH2O、28±0cmH2O和40±2cmH2O的条件下吸气后屏气＜5秒。肺复张被定义为在上述气道压力下恢复膨胀的肺组织的量(克)（图1）。他们发现，轻、中度ARDS患者，Pplat从30cmH2O增加到45cmH2O，其肺组织的复张量微不足道。相反，对于重度ARDS患者，Pplat的上述相似增加则可导致大量肺组织复张。这些结果证实可复张肺组织的数量随着ARDS严重程度的增加而增加。
多个临床研究评估了ARDS患者复张策略的应用效果。最近一项含有15个随机对照试验的荟萃分析(共纳入3134名患者)，就ARDS患者开放肺的概念和其他机械通气策略进行了比较。作者报道根据开放肺的概念治疗的ARDS患者死亡率降低。然而，这项荟萃分析先于ART试验进行。多中心ART研究共纳入1010例中至重度ARDS患者。该研究目的是根据最佳呼吸系统顺应性（“高PEEP”）和ARDSNet方案（“低PEEP”）对比PEEP滴定的肺复张策略。初始的肺复张策略包括PEEP逐步递增至最大平台压（Pplat）到60cmH2O，随后PEEP逐步递减。实施的PEEP与最佳顺应性相关，加2cmH2O。在经历三例心脏骤停复苏治疗后，肺复张策略被修改为最大Pplat为50cmH2O。高PEEP策略导致28天死亡率的增加(55.3% vs. 49.3%)。针对死亡率的增加有两种主要的解释。第一种解释是纳入的研究人群，1010名患者中有599名(59.3%)患有中度ARDS。如图1所示，中度ARDS Pplat升高至60cmH2O可导致以肺过度膨胀为代价，而实际复张的肺组织微乎其微。亚组分析支持上述假说，因为中度ARDS患者的死亡率增加更为明显，而重度ARDS患者的死亡率在两组中相似。Gattinoni及其同事评估了在ART试验中传递到肺部的能量。他们发现传递至轻度ARDS肺组织的能量是重度ARDS肺的3倍多(1169J vs.390J)。第二，ART试验没有区分应答者和非应答者。平均降低驱动压力仅为2cmH2O，表明复张策略不足以开放大多数患者的肺而只是增加功能残气量。综上所述，该研究认为，在中度ARDS患者中，应用温和的肺复张策略和基于最佳顺应性PEEP滴定治疗后死亡率增加。
此外，一项比较高频振荡通气(HFOV)与ARDSNet方案治疗中到重度ARDS患者的试验，由于HFOV组死亡率有上升趋势而提前终止。在该试验中，HFOV按照开放肺概念策略实施：首先，通过增加扩张压力至40cmH2O进行复张操作。随后，将平均气道压设定为30cmH2O水平；根据目标氧合，结合极低的潮气量(1－2mL/kg)和降低高的呼吸频率。然而，与ART试验一样，亚组分析显示，如果HFOV应用于重度ARDS患者，其死亡率没有增加。对四项HFOV试验(1552例ARDS患者)的个体患者数据荟萃分析发现，HFOV可以降低重度ARDS患者的死亡率，但轻度ARDS患者死亡率有所增加。这表明，较高的平均气道压力策略可导致中度ARDS患者因PEEP或扩张压力而增加死亡率，而重度ARDS患者可能从较高的平均气道压力中获益。
重度ARDS的开放肺概念
对于严重顽固性低氧血症患者，在ARDSNet方案下有三种可能的治疗策略：(1)维持ARDSNet方案并接受低氧血症；(2)转用静脉-静脉体外膜氧合(VV-ECMO)治疗；或(3)根据开放肺的概念启动机械通气，接受气道压力＞30cmH2O（图2）。EOLIA试验对重度ARDS患者早期应用VV-ECMO和ARDSNet方案进行了比较 。作者报道VV-ECMO并没有降低60天的死亡率。而且VV-ECMO并发症发生率较高(高达40%)，包括致死性的颅内出血。
在对符合EOLIA纳入标准的开放肺概念治疗患者的回顾性分析中，我们观察到30天的死亡率为25%；而在EOLIA试验的死亡率为35－46%。这支持了我们的假设，即在重度ARDS患者中，开放肺概念为其一个适应症。然而，复张策略和高水平的Pplat必须在严格的监控下指导。
吸气压力受限于跨肺压，而不是平台压。跨肺压可以通过食道球囊导管评估。无论平台压水平是多少，跨肺压＜25cmH2O的吸气都被认为是肺保护性通气。Grasso及其同事在ICU测量了14名接受VV-ECMO治疗的重度ARDS患者的跨肺压。在VV-ECMO启动时，半数患者的跨肺压依然＞25cmH2O，其他患者的跨肺压＜25cmH2O， PEEP由17cmH2O增加到22cmH2O，直至跨肺压达到25cmH2O。作者接受气道压力高达38cmH2O。而这些患者中不仅氧合改善，而且也不需要VV-ECMO。
为了防止肺过度膨胀，区分对复张策略治疗是否存在应答非常重要。应答者可以通过增加的氧合、顺应性和/或显着降低驱动压来识别。驱动压的降低是肺开放的直接结果，从而也增加了功能残气量。根据我们的经验，对有应答者肺复张之后，驱动压会迅速降低。驱动压必须降低到何种程度才能称之为有应答，目前尚不清楚。Amato和同事的多层中介效应分析表明，驱动压≤15cmH2O可以降低ARDS患者的死亡率。然而，在ART试验中，在肺复张后，驱动压从13.5cmH2O降低到11.5cmH2O，仍然导致死亡率增加。尽管开始时驱动压是下降的，但随后观察到驱动压是增加的，而对照组驱动压保持稳定。这表明保持一个稳定的低水平驱动压可能比驱动压的绝对值更重要。在无应答者，功能残气量在复张策略后不增加。因此PEEP也不应该增加，因为这会导致“婴儿肺”过度膨胀（图3）。
气道压力释放通气的缓慢肺复张
时间是肺泡复张并维持稳定的重要变量，但常被忽视。应用30cmH2O充气一个肺，在于5 cmH2O压力时充气2秒即可打开约75%的肺泡。持续30cmH2O压力持续40秒，肺泡开放比例逐渐增加达85%。在呼气相，肺泡塌陷开始前大约需要0.17秒的延迟，在0.25秒时，肺泡塌陷。在ARDSNet方案中，吸气时间太短不能充气大部分肺泡，太长也不能避免肺泡塌陷。APRV可以解决以上两个问题。APRV由一个持续的气道正压(Phigh)通气和一个短暂的间歇释放阶段(Plow)组成，用于呼气和排除二氧化碳。病人可以不依赖呼吸机循环自主呼吸。Phigh缓慢地肺充气，Plow可以防止肺泡塌陷。最终，肺是开放和稳定的。然而，在实验模型中，如果Plow设置太长，肺泡异质性会增加，使肺泡有足够的时间来塌陷。Zhou及其同事比较了应用APRV50%与ARDSNet方案治疗中至重度ARDS患者。他们报道了APRV组不仅ICU死亡率下降（19.7% vs. 34.3%）；而且脱离呼吸机天数、氧合及呼吸系统顺应性均优于对照组。在该项研究中，研究人员的目标是自主分钟通气量至少占总分钟通气量的30%。自主呼吸时膈肌的收缩在肺背侧区域更为明显，甚至有助于开放大部分重力依赖区的肺组织。总之，APRV通过缓慢复张、稳定肺泡以及膈肌收缩而进行肺开放。
结论
开放肺概念的目标是获得一个开放、均匀通气的肺。从病理生理学的角度来看，开放肺的概念似乎是有益的，因为剪切应力和肺不张减少了。应用俯卧位或高气道压力可以使肺开放，通气更均匀。在重度ARDS患者中，俯卧位已被证明可以降低死亡率。
多项研究表明应用气道压高达50-60cmH2O肺复张策略，可以改善氧合，但并不降低死亡率。ART试验显示，肺复张策略联合基于最佳呼吸顺应性PEEP滴定治疗，增加了中重度ARDS患者的死亡率。在ARDS患者中实施HFOV和高平均气道压也增加了死亡率。然而，两项试验的亚组分析显示，虽然中度ARDS患者的死亡率有所上升，但重度ARDS患者的死亡率相似，甚至有所下降。显然，尽管滴定最佳PEEP，但应用较高的PEEP或高扩张压力，会因肺泡过度扩张而增加中度ARDS患者的死亡率。上述观察提示中度ARDS患者不应使用高气道压力。
我们建议，开放肺的概念应该用于在ARDSNet方案治疗下伴有顽固性低氧血症的重度ARDS患者，但前提是患者对复张策略存在应答。对复张无应答患者应降低PEEP，并考虑VV-ECMO治疗。由于开放肺概念和VV-ECMO都需要临床专业知识，我们建议在三级医学中心应用此策略。肺复张应答的确切定义还有待阐明。在一次肺复张策略实施后，驱动压、氧合和肺顺应性都应该得到改善，但达到何种程度尚不清楚。
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