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梁军教授:肝癌系统治疗的今昔与未来

2019-9-18 作者:佚名   来源: ioncology 我要评论0
Tags: 肝癌系统治疗  今昔  未来  

近年来在与“癌王”博弈中,新型靶向治疗和免疫治疗的崛起改变了肝癌系统治疗的格局,为中国肝癌大国的摘帽增加了新希望。

目前系统治疗在肝癌综合治疗中的作用

众所周知,我国是肝癌大国。全球约有50%的肝癌病人来自中国,约有55%的肝癌死亡病例发生在中国,这是一个很大的问题。若干年前,肝癌治疗是以手术根治、射频消融、肝移植等局部治疗占首要地位,外科和介入治疗的同道在肝癌局部治疗中做了大量工作,使我国肝癌局部治疗水平有了长足进步,在国际舞台上占有重要的位置。但是,这种以局部治疗为主导的肝癌治疗格局,其形成的前提是我们还没有很好的药物系统治疗选择。今天,我们大家都认识到肿瘤是一个全身性疾病,尤其是肝癌,血行、淋巴和种植转移是很常见的,肝癌外科治疗后1-5年的复发转移率是非常高的,其1年和5年的复发转移率大约在20-30%和50%以上;而且一旦发生肺或腹膜转移,患者的预后非常差。由此可见,完全单纯靠外科手术和局部治疗肝癌满足不了临床的现实需求。

庆幸的是,2007年第一个靶向治疗药物索拉非尼的上市揭开了肝癌系统治疗的序幕。该药分别在东西方进行的ORIENTAL和SHARP试验都取得了成功,使得晚期肝癌患者的OS得到大幅度延长,其中亚洲患者大约延长到6.5个月,欧洲患者可能更长,OS可达10个月多。国内通过系统治疗的全程管理以后,也能达到欧洲国家的水平。大约十年后仑伐替尼上市,并和索拉非尼进行了头对头的比较,主要终点也达到了非劣效,并且可以看到亚洲患者无论是OS、PFS还是TTP都有明显的统计学意义,无疑又给我们提供了新的治疗武器。除了一线靶向药物给肝癌系统治疗带来了巨大鼓舞之外,秦叔逵教授领导的EACH研究在晚期肝癌化疗取得了很大进步。

近两年来免疫检查点抑制剂在肝癌领域的突破,则进一步让我们感觉到了肝癌系统治疗的春天已经到来。最近肝癌免疫治疗的相关临床试验相继获得成功,推动了O药和K药在国际上的加速审批,也改写了CSCO、NCCN等国内外指南。纵观今天的肝癌治疗格局中,一线方案中已经或即将均有化疗、靶向、免疫治疗,二线方案中也有瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗等选择。这些都大大提高了晚期肝癌病人系统治疗水平,延长了病人的生存时间。系统治疗的崛起,与外科和局部治疗共同构成了肝癌综合治疗的多项选择;也催促我们需要转变理念,运用多学科协作模式为肝癌患者提供个体化的、规范标准的诊治方案。

本届APPLE大会上有学者报告的一项关于Atezolizumab+贝伐珠单抗联合治疗的Ib期临床研究的评价和启示

这是一项基于国际、多中心的Ⅰb临床研究,观察Atezolizumab+贝伐珠单抗(T+A)联合治疗不可切除肝癌、晚期肝癌患者的安全性和有效性。其实早在2018年ASCO大会上上就发布过这个研究的部分数据,凭借该研究数据T+A被FDA认定为不可切除肝细胞癌突破性疗法资格。这次公布的最新数据将样本量扩大到了104人,中位随访时间达到了12.4个月,且入组标准符合晚期肝癌患者的真实情况,其中亚洲(除外日本)患者占57%。

结果显示,主要研究终点:中央评估机构(IRF)基于RECIST 1.1评估的ORR为36%。关键次要研究终点:IRF基于HCC mRECIST评估的ORR达到了39%,OS达到了17.1个月,IRF基于RECIST 1.1和HCC mRECIST评估的PFS均为7.3个月,DOR虽尚未达到,但截至2019年6月14日,IRF基于RECIST 1.1和HCC mRECIST评估的疾病控制率(DCR)均达到了71%,分别有76%和68%的患者处于持续缓解中。安全性方面,3-4级治疗相关的不良事件占39%,主要AEs为肝炎(38%)、蛋白尿(37%)、出血(29%)、皮疹(29%)和高血压(21%)。

该项研究纳入标准贴合真实世界的情况,研究数据能真实反映药物的应用情况。在此情况下,ORR高达39.4%,OS达到17.1个月,验证了T+A作为突破性疗法的位置。相比较当今一线药物索拉非尼(OS:10.7个月,ORR:7%、9.2%)、仑伐替尼(OS:13.6个月,ORR:19%、24.1%)等靶向治疗药物的上市数据,T+A的疗效可见一斑,作为不可切除肝癌患者一线治疗的新选择将指日可待。同时我们看到,虽然是两药联合,药物的安全性良好,不良事件甚至低于靶向药物的单药治疗,这也为免疫联合治疗开辟了广阔的应用前景。

另外值得强调的是,从这项研究在随访12.4个月,维持应答率仍达到了76%和68%。这充分反映免疫治疗的一个优势,即一旦起效可长期维持疗效,不易耐药。此外,在基线数据MVI和/或EHS的患者比例达到88%的情况下,依然能够取得这样的疗效值得惊叹,分别有12例、16例患者获得完全缓解(CR),CR率分别为12%和15%,这在晚期癌症患者中非常少见,为肝癌患者实现“治愈”点亮的希望。

未来肝癌个体化的精准治疗前景

精准的、个体化的治疗一定是在多学科规范基础之上产生的。比如说一个肝癌病人伴有乙肝病毒感染,肝硬化病变、肝功能不全等基础病的评估和治疗也将影响肝癌的局部或系统治疗。我们在探讨肝癌精准治疗时应该在以下几方面进行努力。

首先是要探索有效的肿瘤生物标志物。比如EGFR突变阳性的肺癌可以选择EGFR TKI抑制剂。在目前的肝癌治疗上,我们也在努力寻找用于指导个体化治疗的Biomarker,目前国内外指南已经达成了若干共识,对于PD-L1高表达、肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星不稳定表达较高的肝癌患者,选择PD-1/PD-L1抑制剂的治疗效果是比较不错的。这些生物标志物的探索就是肝癌精准治疗的开端。

再者,我们要大力倡导通过MDT模式来制定个体化的肝癌诊疗策略。究竟是选择化疗,还是靶向或免疫治疗,并且哪个在前、哪个在后,以及如何与外科和局部治疗相协调等等问题,既要在指南中可以找到具有普遍性的原则和证据,也要通过MDT在每个患者个体上寻找特殊性。今天我们的很多医院的诊疗模式已经有了很大转变,MDT是在指南共识的指导下,结合患者的个体情况,最终获得个体化的诊疗策略。这种兼具普遍性和特殊性的辩证思维和诊疗模式其实更高效,也更精准,为肝癌的患者制定更个体化的精准的治疗方案。



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