CSCO 2020丨张虹：解读抗肿瘤新药技术指导原则

原创天明梅斯肿瘤新前沿

审评员张虹老师今天跟大家分享的话题是抗肿瘤药物技术指导原则的解读。解读分为三部分，第一部分是技术指导原则发布概况，其次是解读，最后是未来规划。药物研究的最终目的是上市注册，使得广大的患者能够从药物中获益。虽然药物研究技术指导原则并没有法律上的强制性要求，但是在药物的研究过程中起着非常重要的作用。我国的技术指导原则的起步较晚，与FDA和欧盟不同，我国是在2003年第1次启动了该指南的起草和修订工作，在2005年之后陆续发布了我国自主制定的指南。在2019年，我国发布了审评标准制修订管理办法，希望未来能够将该指南的一个制修订过程变成常规的工作。

药物研究技术指导原则发布现状

在我国CDE的官网上的所有的指南，其中一部分包括翻译转化国外技术指导原则，其中包括WHO、ICH、FDA和EMA的指导原则。我国自主制定的指导原则主要分为7大类，总共194项。CDE在2020年计划制定新的94项指南，目前已经完成或者征求意见的指南72项，达到了过去指南总和的一半。在2020年之前，跟抗肿瘤药物临床相关的技术指导原则总共发布了13项，包括统计专业，临床药理专业，还有临床专业，真正跟临床专业相关的只发布了5项，其中4项是在2012年发布，有一项是在去年发布的。2020年总共发布了35项跟肿瘤临床相关的技术指导原则，其中临床专业有18项，已经超过了过去所有的抗肿瘤临床专业的技术指导原则的总和。这个临床试验设计实施相关的指南，大多数跟统计专业相关的，还有根据不同肿瘤类型进行制定的指南，包括去年的非小细胞肺癌，今年的肝细胞癌，还有这个急性淋巴细胞白血病，还有根据不同药物的类型制定的指南、一些比较新型的治疗手段和生物类似药。在2015年CDE发布了一个总的生物类似药的技术指导原则，今年发布了五个各药的具体指南。

单臂研究的临床试验设计

与单臂研究、晚期肝细胞癌和急性淋巴细胞白血病相关的指南，是张虹老师今天重点阐述内容。单臂研究是这几年国内一类创新药申请注册上市非常常用的一种设计，在这个审评过程中，评审人员发现单臂研究存在着比较多的问题，为此希望能够通过沟通交流提前解决问题。沟通交流的两个关键点就是关键实验前和上市前的沟通交流。在关键实验前的沟通交流中，评审人员希望能看到这个药物的初步的数据。一旦评审人员认为这个单臂研究设计方案可行，这个单臂研究的具体设计内容就需要在该阶段提前商定下来。等单臂研究完成后，就进入到了上市前的沟通交流，在这个阶段它的设计方案应该是已经完整的。单臂研究的沟通交流的主要目的就是要以终为始，最终有始有终。

在肿瘤的药物评价中，主要终点在很多情况下都会用到影像学的评价，比如说0RR、PFS、DFS。在什么情况下，评审人员可以接受研究者评估的结果，什么情况下必须采用独立影像评估委员会评估的结果，张虹老师也做出了一些说明。张虹建议使用独立影像评估的，包括单臂设计的研究。

NDA安全性总结资料准备

对于安全性资料的准备，CDE也制定了一个指导原则。实际上很多的比如说ICH对于安全性数据的收集归纳整理递交等等都有很多详细的指导，为什么CDE还要重新再制定这样的一个指导原则，主要还是因为在审评中评审人员确实发现了申请人提交资料方面存在着一些问题，我们希望能够通过这个指导原则来提醒申请人，把审评中关注的一些重要的点告诉申请人，让申请人做好充分的准备。

晚期肝细胞癌临床试验指导原则

CDE发布的第1个有关适应症的指南是非小细胞肺癌，因为非小细胞肺癌是最高发的一个瘤种，同时它的药物研发也是最多的，为什么第2个适应症选择的是晚期肝细胞癌呢，因为肝细胞癌在中国是一个高发瘤种，占了全世界的一半的病人，在过去肝细胞癌没有特别有效的治疗，随着近几年免疫治疗的出现、联合治疗的出现，肝细胞癌患者的预后得到了很大的改善，一线的患者已经有超过一年的生存期，它的研究终点也由以前的我们仅接受OS作为评价终点也逐渐变得可以接受其他的一些终点来作为替代，所以非常有必要把第2个适应症选择晚期肝细胞癌。

在这个探索性研究阶段，评审人员推荐ORR、DOR和PFS等替代终点这个基础上，结合一定时间的OS率来综合分析药物的近期疗效，当然晚期肝细胞癌非常热的一个研究的设计就是联合用药。联合用药在探索性研究阶段要做析因设计，张虹建议关注PFS等生存获益的一些相关的终点，除非ORR的提高有着非常显著的区分度，比如说，阿替利珠单抗和这个贝伐珠单抗的联合，那么在刚开始十几例的病人中，它的ORR超过了60%，这在所有的肝细胞癌治疗药物中都是从来没有见过的，所以使得监管部门不管FDA还是欧盟还是中国，对于积极推进他进入关键研究来说都非常认可，到了这个关键研究阶段，对于它的终点的设定，我们会根据不同的这个治疗的线数来进行推荐，对于一线的肝细胞癌来说，如果治疗组的ORR显著提高并能够显著延长PFS，可以将ORR/或PFS作为OS的共同主要研究终点，支持他提前申报上市获得附条件批准，后续获得OS数据证明OS获益之后可以转化为一个常规的批准，二线以上的肝细胞癌，设计随机对照临床实验的话，目前我们还是仅接受OS作为支持注册的主要研究终点，对于三线以上复发难治，且没有标准治疗的晚期肝细胞癌，如果这个新药的单药显示出了突破性的ORR和持久的DOR，我们也可以考虑以单臂设计作为关键注册临床实验，这个时候选择IRC评估的ORR，作为主要终点，同时结合DOR，还有1年的OS率可以获得附条件批准。

ALL的MRD检测

第三个肿瘤适应症选择的是急性淋巴细胞白血病，重点探讨的是MRD的检测。MRD就是指在形态学完全缓解的患者中，仍然可以被检测到的白血病细胞，也就是微小残留病。它可以反映治疗后的肿瘤细胞对化疗药物的敏感程度和白血病复发风险的预测因子，因此它决定了患者的危险分层、预后判断和后续的治疗选择。在这个探索性研究中，评审人员强烈推荐对所有的受试者进行MRD的监测，获得的MRD的相关数据。在关键研究中，由于MRD是独立的一个疾病的一个复发风险因子，可以考虑将MRD作为临床试验中的随机分层因素筛选高风险人群的指标，或者是亚组分析的一个生物标志物，当然它也可以作为富集人群的一个指标。由于它作为研究终点与临床终点之间的相关性并不十分确切，现阶段在首次或者二次治疗达到血液学完全缓解，但是MRD水平持续大于等于0.1%的前体B细胞疾病患者作为目标人群的时候，可以接受MRD的反应率作为替代终点来进行研究设计。以其他疗效指标作为主要疗效终点的时候，MRD反应率也是重要的次要疗效终点，它的检测时间点和时间窗因为治疗方案和研究的人群的不同而不同，申请人应该在临床研究方案中明确提出它的一个监测的计划，对于MRD的检测，无论采用何种方法,不管是流式细胞术还是这个PCR方法，在关键性注册临床实验中，应该采用中心实验室的检测结果，对MRD的状态进行确认，或者作为相关疗效指标的一个计算的依据。

未来规划

最后张虹对这个指南的未来规划做一个简单的介绍。实际上我们可以看到我国所有药物不光是抗肿瘤药物的技术指导原则，起步都是比较晚的，目前并没有一个非常体系化的设计。所以我们未来的规划第1步是要系统设计药物研究技术指导原则的体系，虽然我们也有了这个指导原则的制修订管理规定和程序，但是还并不完善，未来还需要进一步的完善。指南的制定永远都是以药物研究实际需求为导向的，我们就要相应加大技术指导原则制修订力度。现在制定的指南是我们当前的一个认识，未来随着科学的发展，医疗技术的进步，定期更新修订指南是一项非常必要的工作。指南制定之后，我们希望它能够被大家广泛接受和应用，所以加强技术指导原则作为技术规范的应用，这是未来非常重要的工作内容。

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