NEJM：新型降脂药物bempedoic acid安全有效的降低LDL胆固醇水平

高水平的LDL-C可导致动脉壁内和上的脂肪和胆固醇积聚，称为动脉粥样硬化，这可能导致包括心脏病或中风在内的心血管事件。在美国，有7800万人或超过20%的人口有较高的LDL-C。欧洲有7300万人，日本有3000万人，也有升高的LDL-C。美国约有1300万动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）患者，即便使用最大耐受剂量的脂质修饰疗法（包括对他汀类药物不耐受的人群），仍然有较高水平的LDL-C，导致较高的心血管事件风险。这些患者中的绝大多数人（950万）需要额外降低LDL-C近30%来实现治疗目标。

然而，很多动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）患者尤其合并家族性高胆固醇血症（HeFH）时，即便使用最大耐受剂量的他汀类药物并联合胆固醇吸收抑制剂，仍然有较高水平的LDL-C，导致较高的心血管事件风险。这些患者需要他汀以外的降脂药物降低LDL-C来实现治疗目标。如果LDL-C水平不高，医生会为患者开出现在临床通用的依折麦布（商品名益适纯）。极端情况下，会选用PCSK9抑制剂。但是价格昂贵。

正是在这种前提下，Esperion Therapeutics公司推出了bempedoic acid。

Bempedoic acid是一款first-in-class的每日一次、补充、口服的ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂，能通过上调LDL受体来降低胆固醇的生物合成，并降低LDL-C水平。与他汀类药物相似，bempedoic acid也降低高敏C反应蛋白（hsCRP），这是与心血管疾病相关的炎症的关键标志物。ATP柠檬酸裂解酶是脂质代谢通路中上游的关键酶，催化生成乙酰辅酶A。这一产物可被多种生物合成途径利用，其中包括参与胆固醇合成与脂肪合成。bempedoic acid已被证实能够通过抑制ACL、上调LDL受体来降低胆固醇的生物合成及降低LDL-C水平。目前，关于bempedoic acid的1期和2期临床试验已经完成。其中，bempedoic acid单药治疗使LDL-C降低达30%，与依泽替米贝（ezetimibe）联合可降低LDL-C约50%，加入稳定他汀类治疗（阿托伐他汀）中还能再降低20%。

I期研究在56名健康志愿者中进行了一项bempedoic acid的多剂量给药、随机、双盲、安慰剂对照的研究，用来确定其药动学、安全性、耐受性等。试验分为两部分，总共分成7组，每组8人（6人给予bempedoic acid，2人给予安慰剂），给药方式为口服，各组给药剂量分别为20、60、100、120、140、180、220 mg的bempedoic acid或安慰剂，连续治疗14 d。结果表明，bempedoic acid随着剂量的增加不断降低LDL-C水平，其中最高剂量220 mg/d组可最大程度降低LDL-C水平至36%，与安慰剂组（4%）相比，差异具有显著统计学意义（P＜0.001）。bempedoic acid的药动学和活性代谢物ESP15228显示，最大血药浓度和24 h曲线下面积随给药剂量的增加而正比例增加；药物平均半衰期为16～33 h。在本次试验中，所有受试对象均完成试验，无明显副反应；在整个剂量范围内安全，耐受性良好，且有显著地降LDL-C疗效，其药动学特征支持每日1次给药。

本药物共有7个临床2期的研究。其中之一为24周的全球关键性随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期临床试验，评估了每日一次180 mg剂量的bempedoic acid与安慰剂对比的安全性和有效性。该试验在总共345名被认为是他汀类不耐受的高胆固醇血症患者中进行，他们已经在接受背景脂质修饰疗法。这些患者按2:1的比例分别接受bempedoic acid和安慰剂治疗。结果显示，对于在第12周和第24周仍保持bempedoic acid治疗的患者，其LDL-C总共降低了26％（绝对降低43 mg/dL），而安慰剂组降低了2％（p<0.001）。在意向治疗（ITT）分析中，该研究在第12周达到了LDL-C降低23％（绝对降低39 mg/dL）的主要终点，而安慰剂组降低了1％（p<0.001）。另外，与安慰剂组相比，bempedoic acid组患者的hsCRP也显著降低了25％，而安慰剂组增加了3%（p<0.001）。此外，bempedoic acid的安全性和耐受性良好，没有在任意一组中观察到死亡。

此次公开的为3期临床研究结果。CLEAR（Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid, an ACL-Inhibiting Regimen）Harmony研究是一个为期52周的全球随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期临床试验，评估了每日一次180 mg剂量的bempedoic acid与安慰剂对比的安全性和有效性。此次试验在总共2230名动脉粥样硬化性心血管疾病患者或/和杂合型HeFH中进行。患者入组之前已接受4周他汀药物或他汀联合其他降脂药物治疗，但LDL-C仍高于1.8 mmol/l。这些患者按2:1的比例分别接受bempedoic acid和安慰剂治疗。

本次试验中，患者给予药物治疗后12周，LDL-C、non-HDL-C及总胆固醇分别下降18.1%（相当于下降0.5 mmol/l）、13.3%及11.1%。此外，与他汀类药物相似，bempedoic acid也降低高敏C反应蛋白（hsCRP）和载脂蛋白B（apoB）。12周药物治疗后，apoB和hsCRP分别下降11.9%和21.5%。

目前已知，hsCRP是与心血管疾病相关炎症的关键标志物，而近期一些研究则将apoB当做一种重要的心血管危险因素的预测指标[5]。因此我们可以期待，未来bempedoic acid的进一步研究能够为我们提供更为详尽的关于降低动脉粥样硬化疾病所致心血管终点事件治疗效果相关性的数据，也能为其对ASCVD的治疗效果提供更为有力的证据。但是，这可能需要到2022年Esperion公司完成约13,000名患者的CLEAR Outcomes试验（ClinicalTrials.gov注册号NCT02993406），我们才能知道这个答案了。

关于安全性方面，使用bempedoic acid与安慰剂，出现的严重不良反应是平衡的，bempedoic acid药物的使用初期增加了尿酸水平，虽然患者后期尿酸水平回落，但仍然增加了患者痛风的发生率（P=0.03），但其与中等剂量他汀联用可降低疲劳及关节痛的发生率（P=0.04）。

当然，在进行结果解读时我们应该注意以下方面：

1. 以往报道的他汀类药物所致肝损害及肌肉损害，在本文并无bempedoic acid相关报道。而且bempedoic acid与他汀联用可增加降低LDL-C、hsCRP和apoB的效果，提示其单药治疗或与他汀联合治疗可在不增加肌溶解及药物性肝损伤的前提下降低心血管事件发生率，这对ASCVD患者来说是一个好消息。

2. 该药物的安全性还可能存在一定的问题。研究者在1487例患者的研究中出现了13例死亡案例（在最后一次服用后30天之内）。虽然安慰剂组和治疗组的差异不足以排除随机机会（13例死亡vs. 2例死亡；P=0.17），并且没有一个死因被归咎于该药导致，但这足以引起关注。也许今后进一步的相关研究可以消除我们的顾虑。

总的来说，该研究向我们展示了bempedoic acid这种全新降脂药物在胆固醇治疗方面的安全性和有效性，证实其可以为需要额外降低LDL-C的ASCVD患者或ASCVD高危人群，特别是那些他汀类不耐受患者，提供一种重要的新型互补且使用较为廉价方便的口服药物选择。

原始出处：

Ray KK, Bays HE, Catapano AL, Lalwani ND, Bloedon LT, Sterling LR, Robinson PL, Ballantyne CM; CLEAR Harmony Trial. Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2019 Mar 14;380(11):1022-1032