郭亚军：肿瘤细胞免疫治疗策略
2012-04-20 庞琳娜 解放军总医院
【前言】该文章是解放军总医院郭亚军教授在第五届全国肝病免疫和生物治疗研讨会上作的关于“肿瘤的细胞免疫治疗方案”的报告，敬请阅读。 郭亚
【前言】该文章是解放军总医院郭亚军教授在第五届全国肝病免疫和生物治疗研讨会上作的关于“肿瘤的细胞免疫治疗方案”的报告，敬请阅读。
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郭亚军，男，主任医师，教授，博士生导师，解放军总医院肿瘤中心主任，第二军医大学肿瘤研究所所长、抗体药物国家工程中心主任。“973”首席科学家，“863”重大专项专家组专家。获发明专利授权12项。在国际著名杂志上发表论文182篇，被SCI收录122篇。多年来，围绕肿瘤的免疫逃逸及转移的分子机制和肿瘤的生物靶向治疗进行了系统的研究。 |
肿瘤细胞免疫治疗是通过输注具有抗肿瘤活性的免疫效应细胞，如淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、细胞毒性T细胞等，调节患者免疫反应，清除和杀伤肿瘤细胞，同时建立长期的肿瘤监视功能的一种治疗手段。是继手术、放疗、化疗三大传统手段后的新支柱性治疗手段，最大的优势在于它的个体性、安全性、靶向性和高效性。
肿瘤细胞免疫疗法并不能完全代替传统的治疗方法，但可以起到一个辅助治疗的作用，主要用于清除肿瘤残留病灶，防止或减少肿瘤复发，在手术、放化疗后或是患者放化疗间歇期间使用肿瘤细胞免疫疗法效果较为显著。
我们在经典的细胞免疫治疗方案的基础上，建立了全新的免疫细胞治疗策略，并在肿瘤模型中进行了验证。
策略一：靶向肿瘤抗原并提供共刺激信号的人工T细胞受体
选择Her2分子作为研究的肿瘤相关抗原，构建抗Her2的单链抗体(scFv) -CD28-CD3的ζ链串联的嵌合受体分子scFv-CD28-ζ，并转染小鼠的T细胞。51Cr释放实验显示，转染嵌合受体的T细胞，在不同的效／靶细胞比例情况下，可以显著杀伤Her2阳性的SK-BR-3及D2F2/E2细胞，但对于Her2阴性的MCF-7及D2F2则没有作用。
Her2阳性的D2F2/E2动物模型，经转染嵌合受体的T细胞治疗后，肿瘤体积与对照组相比显著减小，动物生存率显著高于对照组。Her2阴性的D2F2动物模型，经转染嵌合受体的T细胞治疗后，肿瘤体积和动物生存率与对照组则没有差异。因此嵌合受体T细胞的抗肿瘤作用是Her2特异性的。
治愈的动物再次接种Her2阳性的D2F2/E2细胞，动物生存率为100%，接种Her2阴性的D2F2细胞，动物生存率也可达到70%，而对无关的Her2阴性肿瘤细胞4T1则无保护作用（动物生存率小于20%）。
以上结果说明，嵌合受体T细胞治疗后，宿主产生的抗肿瘤免疫反应不仅针对Her2抗原，对肿瘤细胞的其他肿瘤抗原也可产生保护性免疫反应。
策略二：抗体-CD40嵌合受体修饰的DC
DC能够活化静息的CD4+和CD8+T细胞，是机体免疫反应过程中最重要的APC，CD40的共刺敷信号在DC的活化过程中发挥重要作用。将Her2单链抗体与CD40构成嵌合受体转染DC，修饰的DC可以被Her2阳性的肿瘤细胞直接活化，从而诱发机体的抗肿瘤免疫反应。
嵌合受体修饰的DC在ErbB刺激下，NF-K b家族的p50、Rel-B和c-Rel mRNA表达显著增加；在Her2阳性yjD2F21E2细胞刺激下，MHC I、MHC II、CD40、CD86等表面分子以及TNF-Q、IL-8、IL-12和MCP3等细胞因子的表达均显著高于对照组；对Her2阳性的D2F2/E2细胞的杀伤效应显著强-D2F2。静脉输入嵌合受体修饰的DC，在肿瘤局部及引流淋巴结均有明显的聚集，肿瘤局部DC MHC II、CD86、CCR7等标志的表达显著高于对照组。嵌合受体修饰的DC通过特异识别靶抗原，从而在肿瘤局部聚集、活化，高表达CCR7等趋化受体，迁移至引流淋巴结，继而刺激活化静息的CD4+、CD8+T细胞，诱发机体的特异性免疫反应，抑制Her2阳性肿瘤的生长，延长动物模型的生存期。
荷瘤动物经嵌合受体修饰的DC治疗后，脾脏效应细胞不仅可以杀伤Her2阳性的D2F2/E2细胞，而且可以显著杀伤Her2阴性的亲本D2F2细胞，杀伤效应主要为CD8阳性的效应细胞介导。
策略三：体内靶向递送肿瘤抗原
这一策略通过一个结构类似抗体的重组蛋白达到最终目的，其作用机制与DC密切相关。
携有肿瘤抗原的抗体分子识别DC表面的受体，内吞入DC，通过DC的抗原提呈过程，将肿瘤抗原提呈至细胞表面，刺激活化CD4+和CD8+T细胞，诱导机体的抗肿瘤特异性免疫反应。嵌合抗体的结构从N端向C端依次为CD11c单链抗体，IgG1的CH3及Her2的胞外区。嵌合抗体与DC表面CD11c结合后可被DC吞入胞内。
肿瘤模型的治疗结果显示，嵌合抗体治疗后，Her2阳性的D2F2/E2肿瘤生长受到显著抑制，但对于Her2阴性的D2F2则没有效果。嵌合抗体治疗后肿瘤消退的动物再次接种D2F2/E2后，仍可有效抑制肿瘤生长，因此嵌合抗体诱导产生的特异性抗肿瘤免疫功能具有免疫记忆的效应。
因此抗体介导的靶向抗原刺激DC可诱导有效的抗肿瘤免疫反应，靶向的DC可有效提呈相应的抗原，刺激T细胞的活化。这一策略可能为肿瘤疫苗的制备提供新的思路。
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