聚中国智慧，实现慢乙肝更高治疗目标：世界肝炎日宣传大会暨“中国派”高峰论坛报道·长期获益篇
2017-08-10 CMT 中国医学论坛报
7月29日中国肝炎防治基金会（下简称肝基会）和中华医学会感染病学分会主办的世界肝炎日宣传大会暨“中国派”高峰论坛在杭州召开。上期，本报介绍了干扰素临床应用基地项目启动情况，以及以探讨中国慢乙肝初治患者、核苷（酸）类药物（NA）经治患者治疗方案为主题的报告。本期，本报将与读者分享大会下半场的主要内容，包括首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授、陆军军医大学西南
7月29日中国肝炎防治基金会（下简称肝基会）和中华医学会感染病学分会主办的世界肝炎日宣传大会暨“中国派”高峰论坛在杭州召开。上期，本报介绍了干扰素临床应用基地项目启动情况，以及以探讨中国慢乙肝初治患者、核苷（酸）类药物（NA）经治患者治疗方案为主题的报告。本期，本报将与读者分享大会下半场的主要内容，包括首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授、陆军军医大学西南医院王宇明教授的主题报告，报告分别围绕长效干扰素（PEG IFNα）在实现慢乙肝治疗目标中的价值以及PEG IFNα-2b（派格宾）在真实世界中的临床应用情况展开。
陈新月教授
以治疗目标为导向的慢乙肝个体化治疗策略的思考
治疗目标及抗病毒治疗推荐
陈新月教授指出，慢乙肝的治疗目标为：最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝癌（HCC）及其他并发症的发生，从而改善患者的生活质量，延长其生存时间。为实现这一目标，相关指南对慢乙肝抗病毒治疗做出推荐：对接受PEG IFNα治疗的乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性和HBeAg阴性患者，推荐疗程为1年；对接受NA治疗的HBeAg阳性患者，总疗程建议至少4年；对HBeAg阴性患者，NA治疗建议为在达到乙型肝炎表面抗原（HBsAg） 消失且HBV DNA检测不到时，再巩固治疗1.5年，仍保持不变，可考虑停药；对肝硬化代偿期或失代偿期的患者，建议进行长期抗病毒治疗。
抗病毒药物延长或联合治疗可能带来进一步获益
PegBeLiver研究显示，对HBeAg 阴性慢乙肝患者，96周延长治疗较48周治疗显着提高持久病毒学应答率和HBsAg清除率。治疗结束后1年数据显示，96周治疗组HBV DNA ≤2000 IU/ml 的患者比例和HBsAg清除率均显着高于48周治疗组。这提示我们，干扰素延长治疗可能带来更多获益。
ARES研究结果显示，24~48 周治疗期间PEG IFNα与NA 联合治疗较NA单药在HBsAg、HBeAg及HBV DNA水平上均有显着下降。此外还有研究显示，对HBeAg阳性或阴性患者且未接受过干扰素或NA治疗（若接受过NA治疗需≥24周停药期）的患者，PEG IFNα与NA起始同步联合治疗较单药或序贯治疗有更高的72周HBsAg清除率；并有证据显示，联合治疗+延长疗程对HBeAg 阴性的乙肝患者，在HBeAg清除率和转换率方面均更好。以上证据提示，PEG IFNα与NA起始同步联合、NA导入后加用PEG IFNα、NA后序贯PEG IFNα可能成为慢乙肝抗病毒治疗的优化治疗策略。
新的个体化治疗策略：定目标不定疗程
延长治疗或联合治疗策略可提高HBsAg清除，那么，PEG IFNα与NA长期联合策略是否可成为新的个体化优化治疗策略？证据显示，PEG IFNα可降低NA长期治疗的耐药风险，NA维持治疗则可恢复机体免疫环境，为启动PEG IFNα治疗提供机会，表明PEG IFNα与NA长期联合治疗可实现机制互补。因此，以NA为基础分阶段使用PEG IFN，定目标不定疗程，以安全有效为原则，可以为患者制定个体化的治疗策略。
谢青教授
长效干扰素降低慢乙肝相关肝癌风险
慢乙肝患者发生肝癌的风险因素
证据显示，HBsAg 水平是低病毒载量、HBeAg阴性慢乙肝患者发生HCC的独立危险因素。一项HBV感染病毒载量及相关肝脏疾病/癌症风险评估队列研究共纳入23820例来自台湾、年龄在30~65岁、未接受抗病毒治疗的慢乙肝患者，研究者在随访39016个患者一年后，建立了一个综合评估病毒及宿主特征的肝硬化及肝癌风险基线评分模型。该模型显示，达到HBV DNA<10000 copies/ml 似乎能把HCC发生风险降到最低。然而，证据显示NA长期抗病毒治疗并没有完全阻止HCC发生。韩国一项证据也显示，NA治疗的患者发生HCC的风险仍显着高于非活动期慢乙肝患者。谢青教授指出，虽然NA治疗完全抑制病毒后可以降低HCC发生风险，但患者发生HCC的风险仍然较高，研究者应该寻找更优化的治疗策略。
干扰素降低HBV 相关肝癌风险
2016年一项回顾性研究纳入330例接受PEG IFNα或NA治疗的慢乙肝（未发生肝癌）患者，结果显示，与NA相比，PEG IFNα治疗显着降低慢乙肝患者远期肝癌发生风险，且与患者有无肝硬化无关；多因素分析显示，在基线匹配的患者中，PEG IFNα 治疗是降低HCC发生的独立因素。
干扰素降低HBV 相关肝癌风险的机制探讨
1977年，国外学者发现干扰素能抑制骨肉瘤细胞生长，提示干扰素具有抗肿瘤作用。2000年一项临床研究证明干扰素可抑制肿瘤术后复发。近年的荟萃分析则显示，干扰素显着降低HBV相关肝癌术后复发风险。基础研究也进一步探索了干扰素抗肿瘤的机制。动物实验显示，干扰素减少动物模型中的HCC血管新生；几乎可以调控所有的免疫细胞。体外及体内试验表明，PEG IFNα对肝癌细胞具有抑制增殖、促进凋亡的作用。谢青教授总结，这些可能是干扰素预防肝癌术后复发的主要机制。
王宇明教授
PEG IFNα-2b在真实世界慢乙肝患者中的应用
干扰素应用现状
王宇明教授指出，当前HBeAg阳性乙肝患者首选干扰素的呼声日益增高。这是因为，早期发现的慢乙肝患者增多；患者认识提高以及定期体检制度的健全使就诊患者年龄下移；长期NA应用积累了很多反复发作的患者，使临床医生认识到NA治疗的局限性。此外，干扰素尤其是PEG IFNα使用经验增多，也是干扰素应用日渐增多的原因之一。然而，在路线图研究方面，PEG IFNα治疗还没有NA治疗那么深入，且PEG IFNα治疗指南及共识意见尚存在一定局限性。
王宇明教授表示，PEG IFNα在我国乙肝患者中的应用空间还很大。因为，我国大多数乙肝患者仍为HBeAg阳性，为干扰素的良好适应证；而且，目前我国首选干扰素的患者比例还很低，还有较大增加的余地。王教授指出，如果应用时机和优化初始治疗策略运用恰当，PEG IFNα的应答率可望明显提高。
不同种类干扰素存在一定差异
谈及PEG IFNα的种类，王宇明教授表示，从分子角度来说，40kD YPEG IFNα-2b的创新特性明显优于12kD 线性PEG IFNα-2b 和U PEG IFNα-2a。从临床研究证据来说，B0176 研究显示40kD Y PEG IFNα-2b 非劣效于U PEG IFNα-2a，结合基线优势和应答优势时，可获得更好的疗效。那么，40kD Y PEG IFNα-2b在真实世界研究中的数据如何？ 数据表明：对HBeAg阳性初治乙肝患者的24 周疗效分析显示，40kD Y PEG IFNα-2b 与U PEG IFNα-2a 相比，HBeAg血清学转换率无显着差异，但与12kD 线性PEG IFNα-2b 相比，则表现出显着优势；三者在HBsAg消失/血清学转换上无显着差异。对HBeAg阳性初治乙肝患者进行40kD Y PEG IFNα-2b 和PEG IFNα-2a治疗12周时HBsAg降幅的对比分析显示，HBsAg降幅≥3 lg的患者分别为52.4%和43.2%，但无显着差异。NA经治慢乙肝患者24周疗效分析显示，40kD Y PEG IFNα-2b较其他两种干扰素在HBsAg消失/血清学转换上表现出显着优势。总之，40kD Y PEG IFNα-2b 的初步临床应用表明该药全程抗病毒作用强劲，对于部分其他PEG IFNα疗效不佳者仍可能有效，对部分药物不耐受者则可适当减量。
NA 维持治疗是乙肝临床治愈的基础，而PEG IFNα则是HBsAg清除的推动剂，有助实现慢乙肝治疗的理想终点。然而，固定疗程限制了疗效的优化，因此应寻找更好的治疗策略，采取定目标不定疗程的个体化治疗方案。此外，目前已有证据显示干扰素较NA在降低肝癌风险方面有更多获益，建议临床医生应综合考虑慢乙肝患者长期预后制定治疗策略。总之，临床医生应基于证据，结合个体差异，正确选择干扰素延长或联合治疗的优势人群，以进一步做好乙肝的防治。（飞燕）
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