张薇教授：中枢神经系统淋巴瘤包括原发性和继发性，继发性主要为患有系统性弥漫大B后继发于中枢系统，原发性是最初诊断时就有中枢受累。整体来说，对于中枢神经系统淋巴瘤，近几年，随着一些新药上市和精准诊疗的发展，其生存已取得很大提升。

2000年之前，国内其他淋巴瘤的生存改善相较于国外发达国家差距较大。但对于中枢神经系统淋巴瘤而言，无论国内还是国外，生存预后均较差，3年生存率仅30%。尤其是继发性中枢神经系统淋巴瘤，预后更差。

如今，随着中枢神经系统淋巴瘤迈入新药时代，患者的治愈也得到非常大的提升。

张薇教授：与弥漫大B淋巴瘤相似，中枢神经系统淋巴瘤患者中老年发病率较高，年龄多在55岁以上。从1970年至今，可透过血脑屏障的药物屈指可数，在新药时代下，增加了很多“四两拨千斤”的新药。

但中枢神经系统淋巴瘤和弥漫大B淋巴瘤不同，其基础药物并不是利妥昔单抗，而是甲氨蝶呤。数据显示，不含甲氨蝶呤的方案生存改善均不佳。无论是尝试联合VM26（替尼泊苷）还是替莫唑胺等，都未取得较好的结果，联合方案还是要基于甲氨蝶呤。

因此，很多前瞻性或者回顾性国内外研究中，无论患者处于中老年患者甚至＞80岁的患者，当肌酐清除率大于30%以上时，均推荐使用MTX，但需要调整剂量。目前也有研究探讨一线治疗是否可以去除利妥昔单抗，因为中枢淋巴瘤的基石性药物仍然是甲氨蝶呤。

CR率低一直是中枢淋巴瘤难题。国内对于中老年患者标准剂量3.5g/m2的MTX，6-8 g/m2的阿糖胞苷。国内一项前瞻性研究中，对比MTX+减低剂量的阿糖胞苷方案与MTX+利妥昔单抗方案时，MTX+利妥昔单抗明显优于前者。相关临床研究中，即使使用强效MTX方案，复发率高，整体CR率仍不高。

在中枢淋巴瘤中，自体移植作为巩固治疗，整体生存可以得到显著改善。各个国家和中心对于移植候选者年龄定义差别很大，国外自体移植可达到80岁，国内可达75岁。一些前瞻性研究中，其整体5年生存率可达70%左右。

因此，一线的自体移植手段，即便在新药时代，仍然占据重要地位。

张薇教授：新药时代，随着国产原研BTK抑制剂的上市，极大提升了难治性/复发性中枢淋巴瘤治疗效果。无论对于患者还是医生，基于BTK抑制剂口服的特性，临床治疗更加便捷。

对于1年内再次复发患者，重新选择MTX的效果会大大降低。而BTK抑制剂从一代的伊布替尼开始，其有效率就可达到60%-80%，血脑屏障透过率可达到20%。原研BTK抑制剂泽布替尼，血脑屏障透过率高达48%，脑脊液浓度可达到3ng/ml。

整体来讲，各款BTK抑制剂疗效差别不大。不过，使用BTK抑制剂时，需要警惕伊布替尼的心脏毒性，而泽布替尼在这方面有着更好的安全性。另外，由于BTK抑制剂均存在一定的出血风险，对于眼内淋巴瘤，在做眼内注射之前，一般要求提前3-5天停用BTK抑制剂，否则出血风险较大。

张薇教授：一线治疗中，以往应用较多的是替莫唑胺。近几年，国内研究者在一线联合方案上做了非常多的尝试。对于耐受度较差的患者，一线治疗优先考虑联合毒性更小的新药。在多个中心的前瞻性研究中，都在尝试联合BTK抑制剂（如伊布替尼/泽布替尼），数据显示CR率可达到80%，相比于过去的40%有着很大的提升。

另外，国产来那度胺可及性较高，因此在实施可行性上也较高，我们团队尝试联合来那度胺，研究结果显示CR率可达到90%。

当然，其他联合方案如联合热点新药PD-1抑制剂等，均可以看到CR率显著提高。苏爱玲老师团队的伊布替尼联合方案时目前随访时间最长的研究，数据显示，3年生存达到80%。

张薇教授：以往，中枢淋巴瘤并不在CAR-T疗法上市前的研究内容中，因此，不管是其安全性还是有效性均不清晰。随着后续逐渐纳入研究，国内代表性的有剑锋老师团队为代表的自体移植序贯双CAR-T的临床研究，PFS可达到70%左右。

对于中枢淋巴瘤的研究难点：第一，是安全性。目前的研究数据显示，与弥漫大B淋巴瘤研究类似，疾病缓解的同时也带来很大的副作用风险。第二，疗效性。前期报道的CAR-T细胞疗法，在中枢淋巴瘤均处于3/4线甚至后线，因此疗效并不显著。

一些前瞻性及回顾性研究数据显示，系统性弥漫大B细胞淋巴瘤的1年无进展生存率（PFS）为60%左右，而中枢淋巴瘤的PFS仅为40%左右，总生存率（OS）也更差一点，这可能与治疗线数有关，也与血脑屏障相关。

因此，最大的难点是如何使得更多的CAR-T细胞进入中枢而不引起严重副反应。临床上，肿瘤负荷越小、在CAR-T回输前消除残留病灶，胜算就会越大。

张薇教授：对于原发性中枢淋巴瘤的发展方向可分为几个方面。

诊断：需要借助液体活检，帮助无法取得活检的肿瘤能够更好的快速诊断。其中，液体活检或者脑脊液中IL-10的检测是一个方向，在ESMO会议中，脑脊液IL-10的检测已经崭露头角，相信国内CSCO指南也有可能会纳入将新的技术。

评估：中枢淋巴瘤的评估一直都依赖于MRI。在影像学上，我们已经等待了很多年，我们需要加入一些新的示踪剂，如PET-CT等，后续还需要更敏感的评估方式。

治疗：未来的方向是联合靶向药提升CR率。那么CR率提升后是否可以不做移植或放疗呢？目前还无法回答这个问题。但是，在国内目前的小样本前瞻性研究中，相关数据显示，靶向药维持和自体移植的生存无明显差别，但这并未有充足的循证医学证据，还需大规模的III期临床研究佐证。

当然，CAR-T治疗也将逐渐成为中枢淋巴瘤治疗的方向。