2016这一年，有关肠道菌群相关研究精华一览（TOP 10）
2016-12-19 MedSci MedSci原创
肠道微生物值得就是我们通常所说的“肠道菌群”，这类微生物数量超过人体自身细胞的10倍以上，对营养物质代谢、人体自身发育、免疫及疾病的产生等方面都起到极其重要的作用。2016这一年，三大期刊Nature、Science和Cell纷纷发表肠道微生物组方面的重磅研究文章，这些文章从不同的角度揭示了肠道微生物组在人类健康和疾病中发挥着至关重要的作用。本文中小编盘点了近年来肠道微生物相关研究报道。【1】
肠道微生物就是我们通常所说的“肠道菌群”，这类微生物数量超过人体自身细胞的10倍以上，对营养物质代谢、人体自身发育、免疫及疾病的产生等方面都起到极其重要的作用。
2016这一年，三大期刊Nature、Science和Cell纷纷发表肠道微生物组方面的重磅研究文章，这些文章从不同的角度揭示了肠道微生物组在人类健康和疾病中发挥着至关重要的作用。本文中小编盘点了近年来肠道微生物相关研究报道。
【1】Nature：肠道微生物竟是这样在幕后操纵我们的胖瘦的
6月9日，顶级期刊《自然》杂志刊登了耶鲁大学医学院Gerald I Shulman教授团队的研究论文(3)，他们的发现几近完美地解释了「肠道菌群究竟是如何引起肥胖的？」这一困扰学界多年的问题。
Shulman教授并不是偶然发现了这个秘密，早在2006年，由微生物领域大牛Jeffrey I. Gordon教授领衔的研究已经表明(4)，肠道微生物是肥胖的一个重要致病因素，尤其是微生物产生的某些短链脂肪酸可能是罪魁祸首。后来，越来越多的研究表明，短链脂肪酸与多食、肥胖和代谢综合症之间存在关联。但是研究人员一直不清楚短链脂肪酸究竟是如何导致肥胖的。
Shulman教授在前人的基础上，对那些短链脂肪酸展开了研究，最终发现醋酸盐（acetate）是导致肥胖的关键所在。
经过在小鼠体内复杂地探索与反复地验证，Shulman教授以小鼠为模型，帮我们还原了肠道微生物失衡引起啮齿动物肥胖的全过程。（文章详见--Nature：肠道微生物竟是这样在幕后操纵我们的胖瘦的）
【2】Science：华人科学家揭示肠道微生物不会感染人体自身的机制
来自爱丁堡大学MRC炎症研究中心的科学家们揭示出了，免疫系统阻止我们肠道中的细菌渗入血液中引起败血症一类全身性炎症的机制。并帮助解释了尽管在我们的肠道中自然存在大量的细菌，我们却不会遭受更多感染的原因。研究发现有可能会改善对危及生命的感染的治疗和预防。他们的论文发布在《科学》（Science）杂志上。
这些研究结果有可能促使开发出一些新方法来阻止全身感染——如果不能早期控制它们可以危及生命。这些称作为败血症或脓毒症的感染是危重患者的最大杀手之一。
爱丁堡大学MRC炎症研究中心的姚成灿（Chengcan Yao，音译）说：“肠道屏障损伤可以导致往往致命的疾病——败血症，它是危重病人最大的杀手之一。我们的研究揭示了可以用来帮助阻止败血症常见原因之一的一种新治疗方法。
PGE2是前列腺素分子家族的一个成员，常用抗炎药物包括阿司匹林（aspirin）和布洛芬（ibuprofen）可以阻断前列腺素分子。这些药物是否会带来全身性炎症的风险，值得评估。
MRC炎症研究中心的Adriano Rossi教授补充说：“抑制我们肠道中数万亿的细菌对于维持健康至关重要。这项研究提供了有力的证据证实，一些重要介质及它们与特殊免疫细胞之间的互作维持了肠道屏障完整性，从而阻止了细菌从肠道渗漏到身体的其他部位。”
MRC炎症研究中心的Rodger Duffin博士说：“在英国败血症每年导致约3.7万人死亡。它往往难于诊断及治疗，因此更好地了解相关免疫机制将帮助我们制定一些策略来改善患者的预后。”（文章详见--Science：华人科学家揭示肠道微生物不会感染人体自身的机制）
【3】Nature：终于知道减肥后体重不断反弹的原因了，与肠道微生物有关！
年大约4500万美国人试图靠节食来减肥，但很少能长期维持。近日发表于Nature的一项新研究中，研究人员揭示了肠道微生物可能在节食后体重反弹中起着至关重要的作用，而且他们已经找到了可能阻止这种情况发生的方法。
研究人员使用了反复肥胖的小鼠模型进行研究，通过饲喂大量脂肪，然后正常饮食，并重复来引起小鼠体重减轻与增加。
在评估小鼠肠道微生物时，研究人员确定了肠道菌群对高脂肪饮食的特定变化，而且这些改变甚至可持续到小鼠正常饮食体重降低后。研究人员发现改变了的肠道微生物可减少对节食反应的两种黄酮类化合物（芹黄素和柚皮素）的水平，而这两种黄酮类化合物是对健康大有益处的植物化合物。
另外，研究人员发现黄酮类化合物的减少干扰UCP-1 - a基因的表达，而这种基因在能量消耗或卡路里大量燃烧中发挥着作用。研究者猜测，可能这个过程导致体重反复增加。
研究人员认为他们的结果提示一种“后生物”治疗法，通过补充因节食丢失的黄酮类化合物，可能会有效对抗节食后体重反弹。这种策略已证实在小鼠中有效，但还需要进一步研究确定这种策略是否对人类有效。
总而言之，该研究结果发现了促进节食后体重反弹的可能的微生物因素，且表明以微生物为靶向的疗法可能有助于诊断和治疗这种常见病。（文章详见--Nature：终于知道减肥后体重不断反弹的原因了，与肠道微生物有关！）
【4】mBio：红酒如何改变肠道微生物以预防心血管疾病？
来自重庆营养和食物安全研究中心的一项新的研究表明，红酒中含有一种称为白藜芦醇的化合物，这种化合物可以改变肠道微生物从而减少心脏病的发生风险，该研究成果发表于mBio。
本研究中，Man-tian Mi博士想要探明白藜芦醇预防动脉粥样硬化的机制。
他们进行了一系列的小鼠实验以探讨白藜芦醇是如何改变肠道细菌群的，而这种改变可有益于动脉粥样硬化的预防。
研究结果表明，白藜芦醇可降低三甲胺-N-氧化物（TMAO）的水平，TMAO是动脉粥样硬化的发生发展的一个促进因素。白藜芦醇还可抑制肠道细菌的定植，这是TMAO产生所必须的。
在小鼠中，白藜芦醇可以增加拟杆菌门/硬壁菌门的比例，从而抑制普雷沃菌属的生长，增加拟杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌和Akkermansia的数量。（文章详见--mBio：红酒如何改变肠道微生物以预防心血管疾病？）
【5】Nature：肠道微生物菌群不平衡增加糖尿病风险
目前，科学家们认为导致胰岛素耐受性（insulin resistance）的主要因子是体重超重和缺乏身体活动。一项新的由欧盟资助的一个欧洲-中国团队开展的被称作MetaHit的突破性研究发现特定的肠道细菌不平衡能够导致胰岛素耐受性，从而导致2型糖尿病等健康问题的风险增加。相关研究结果于2016年7月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity”。
在对277名非糖尿病丹麦人和75名2型糖尿病丹麦患者的研究中，这个团队分析了胰岛素的作用。他们监测了血液中1200多种代谢物的浓度，并且对人肠道中的上百种细菌进行先进的基于DNA的分析以便探究肠道菌群的某些不平衡是否与常见的代谢疾病和心血管疾病存在因果关系。
研究人员观察到，胰岛素作用能力下降因而具有胰岛素耐受性的人们拥有血液水平增加的支链氨基酸（branched-chain amino acid, BCAA）。重要的是，血液中BCAA水平上升与肠道菌群组成和功能发生的特定变化相关联。
论文共同作者、丹麦技术大学研究员Henrik Bjorn Nielsen说，“这项研究代表医疗和技术上极其重大的进步。它时首次研究在单个分析中将血液代谢组学、微生物组和临床数据整合在一起。重要的是，这项分析评估了不同细菌物种在疾病关联性上的重要性，因此当一种特定的细菌转移到小鼠体内时，它能够让我们鉴定出这种导致胰岛素耐受性的细菌。” （文章详见--Nature：肠道微生物菌群不平衡增加糖尿病风险）
【6】Cell：新研究支持卫生假说，婴儿肠道微生物组影响自身免疫疾病
在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所、芬兰赫尔辛基大学和阿尔托大学、诺华生物医学研究所和世界其他机构的研究人员（作为DIABIMMUNE研究团体的一部分）研究了来自三个不同国家的婴儿肠道微生物组，发现支持这种卫生假说的证据，而且指出细菌菌种之间的相互作用可能至少部分上能够解释在西方社会发现的免疫疾病增加。相关研究结果发表在2016年5月5日那期Cell期刊上，论文标题为“Variation in Microbiome LPS Immunogenicity Contributes to Autoimmunity in Humans”。论文通信作者为Ramnik Xavier。论文共同第一作者是Tommi Vatanen、Aleksandar Kostic和Eva d’Hennezel。
芬兰与俄罗斯卡累利阿共和国的边界分隔开两个显著不同的经济体：“西方化的”芬兰与更加传统的以农业为主的俄罗斯卡累利阿共和国的国民生产总值相差7倍。位于芬兰海湾的爱沙尼亚自从前苏联解体二十年来经济快速增长，生活水平增加。
DIABIMMUNE研究团体观察到这三个国家在遗传、气候和人口组成上较为一致，但是经济结构和生活水平存在较大的差别。几年来，这个团体每月在这三个国家收集婴儿粪便样品，进行实验室测试以便鉴定和定量检测组成这些婴儿肠道微生物组的细菌。此外，这个团体也针对母乳喂养、饮食、过敏症、感染和家族史等话题开展问卷调查。他们评价了从200多名年龄从1个月到3岁的婴儿收集到的所有数据，以便观察疾病发生率与肠道微生物组之间是否可能存在关联。
通过描述这些粪便样品中的微生物组，研究人员发现芬兰、爱沙尼亚和俄罗斯卡累利阿共和国婴儿的肠道微生物组存在显著差别：芬兰和爱沙尼亚婴儿的肠道微生物组以拟杆菌（Bacteroides）为主，而俄罗斯卡累利阿共和国婴儿在生命早期含有更多的双歧杆菌，而且在三年时间内，他们的肠道微生物组整体上发生较大的变化。
Vatanen说，“我们只能猜测细菌群体上的这种差异为何存在；我们需要证实这种细菌群体差异可能产生什么影响。”为了做到这一点，研究人员对他们发现的细菌菌种的基因进行比较和对比。（文章详见--Cell：新研究支持卫生假说，婴儿肠道微生物组影响自身免疫疾病）
【7】Cell：血栓也可传染？肠道微生物或是重要媒介
近日，来自美国克利夫兰的科学家们在国际学术期刊Cell上发表了一项最新研究进展，他们发现肠道微生物产生的代谢物TMAO能够影响血小板功能增加血栓形成风险。
血小板发挥正常功能对于血液凝固和保持循环系统的封闭性具有重要意义。但是如果血小板功能过强则可能导致心脏代谢疾病以及血栓风险增加。
在这项最新研究中，研究人员发现肠道微生物通过产生氧化三甲胺（TMAO）直接促进血小板的超敏性，增加血栓风险。人群分析表明血浆中TMAO的水平足以预测三年内的血栓风险（包括心脏衰竭，中风）。研究人员将血小板直接暴露于TMAO，发现这会导致细胞内储存钙离子的释放增加，进而增强刺激依赖性的血小板激活。
研究人员利用饮食来源的胆碱，TMAO，无菌小鼠通过微生物移植等实验证明肠道微生物以及TMAO在调节血小板应答敏感性以及血栓形成风险方面发挥一定作用，同时还发现微生物种群与血浆中的TMAO和血栓风险存在相关性。
总得来说，这项研究表明特定饮食成分，肠道微生物，血小板功能以及血栓风险这些因素之间存在密切关联，这对于未来通过饮食预防血栓形成以及血栓疾病的临床治疗具有重要意义。（文章详见--Cell：血栓也可传染？肠道微生物或是重要媒介）
【8】Gut：原发性硬化性胆管炎、溃疡性结肠炎、健康人群的肠道微生物差异
肠道微生物可以影响肠道、肝、胆的免疫反应。研究者比较了原发性硬化性胆管炎（PSC）和健康对照组（HC）以及没有肝脏疾病的溃疡性结肠炎患者的肠道微生物特点。
方法：研究者前瞻性地收集了543份粪便样本。经过严格的排除过程后，对细菌DNA进行16S rRNA基因测序。PSC和HC随机分到探索面板或验证板，只有两个面板均报道了显著性差异(p<0.05, QFDR<0.20)才会报道该结果，随后对所有样本和UC进行比较。
结果：PSC (N=85)与HC (N=263)相比，细菌多样性显著下降（p<0.0001），与HC(p<0.001)和UC(N=36, p<0.01)比较，总体微生物存在差异。无论有没有IBD，PSC的肠道微生物均相似。从PSC和HC分离出的12属中，PSC组有11属显著下降，不过韦荣氏球菌属增加（HC p<0.0001；UC p<0.02）。采用ROC分析，韦荣氏球菌属曲线下面积（AUC）为0.64时，可从HC中区分出PSC；PSC相关属结合的AUC为0.78。
结论：PSC患者表现出肠道微生物特点不同于HC和没有肝病的UC，但无论有没有IBD，PSC的肠道微生物均相似。与其他慢性炎症和纤维化相关的韦荣氏球菌属，在PSC中数目增加。（文章详见--Gut：原发性硬化性胆管炎、溃疡性结肠炎、健康人群的肠道微生物差异）
【9】Nat Microbiol：首次构建出小鼠肠道微生物组数据库
近日刊登在国际杂志Nature Microbiology上的一篇研究报告中，德国慕尼黑理工大学的研究者通过研究首次收集到了小鼠肠道中的多种细菌群落，同时研究者还对其进行了分裂、特性分析，最后得到了100种细菌，其中还包括15种迄今为止未知的细菌群落。
机体中的微生物可以帮助我们抵御多种疾病，而机体中大部分微生物都栖息在肠道、皮肤和机体其它区域中，近年来科学家们对人类机体微生物组，尤其是肠道微生物组都进行了非常深入的研究和分析。获取肠道菌群和宿主之间相互作用的信息的关键就是对小鼠模型进行研究，然而目前研究者仅仅获得了小鼠肠道中的少量细菌群落，基于此，本文研究中，研究人员就通过研究创建了一种新的资源收集库，其中就包含着来自小鼠肠道微生物组中的100种可培养的细菌，文章中研究者对1500种培养基进行了检测，最终鉴别出了76种不同的菌群。
研究者Clavel说道，我们的研究目标就是深入解析小鼠肠道细菌群落中可培养的部分，当然后期留给我们的工作更多，我们希望可以同其他研究者来共同合作一起深入研究；尽管小鼠肠道微生物组与人类机体的肠道微生物组有许多类似之处，但本文研究发现，所收集的菌株中大约20%的菌株都更喜欢在小鼠肠道中栖息繁殖。
为了深入理解肠道中细菌的定居过程，研究者首先对细菌进行了鉴定及特性分析，由于小鼠模型对于临床前研究必不可少，因此研究者所建立的肠道细菌资源库或为深入理解宿主-细菌间的相互作用提供了一定帮助。这项研究中，研究人员首次对具有重要功能的细菌进行了特性分析，比如研究者就发现，名为Flintibacter butyricum的细菌可以利用糖类和蛋白来制造丁酸，而丁酸是肠道发酵的主要产物，大量研究表明，丁酸具有抗炎性特性，而且还可以帮助抵御代谢性疾病的发生。
最后研究者Thomas Clavel说道，如今我们距离能够深入剖析肠道微生物组的特性及功能还有很长一段路要走，但本文中所开发的包含小鼠肠道细菌和其遗传物质的公共数据库或为我们深入理解肠道微生物组的角色及其作用提供了一定的研究基础和帮助。（文章详见--Nat Microbiol：首次构建出小鼠肠道微生物组数据库）
【10】IMMUNOL CELL BIOL：早期运动对机体肠道微生物群有何好处？
科罗拉多大学的研究人员表示，他们已经发现在幼年时期便积极开始运动则肠道微生物群可发生改变，这更有利于大脑发育和机体代谢活动。研究发表在Immunology and Cell Biology，由Monika Fleshner教授指导进行。
她和她的同事们解释道，我们的肠道微生物数量超过100万亿个，其中许多微生物在我们出生后不久便迅速出现在肠道。它们对我们的免疫系统的发展至关重要。我们的肠道菌群对我们的生理活动的不同方面都有很大的影响作用。
肠道细菌在机体内形成天然保护屏障，使我们不易出现感染，且使消化酶更好地发挥功能。此外，某些肠道细菌影响特定宿主的基因表达，影响机体营养吸收、新陈代谢和肠道神经系统的发展。
人类是后口动物（后口动物指在胚胎的原肠胚期其原口形成为肛门而与之相对的后口形成嘴部的动物总称），这意味着当我们在母体子宫内发育的时候，我们的肛门首先在胚胎的一边发育，然后嘴才发育。所以，我们的胃肠道系统将肛门和嘴巴密切联系起来，它的功能十分强大，对我们的机体健康至关重要。这一研究的目的旨在探究运动对我们的肠道菌群的影响，研究指出，在幼年时期越早开始运动对机体越好。
Fleshner教授表示，运动对机体健康的许多方面如代谢和心理等都有影响，但是人们现在才开始重视这些肠道微生物的作用。 研究人员指出，尽管寄居在我们的肠道的微生物的群落不同，但它们的种类和数量容易受机体饮食和睡眠的影响而出现变化。
为了进一步调查在年轻时机体肠道细菌的变化性，研究人员对每天运动的幼鼠进行了探究。结果显示，相比不积极运动的幼鼠而言，这些积极锻炼的幼鼠的微生物种类更加丰富，即使对成年小鼠而言依旧如此。
Fleshner教授指出，健康的肠道菌群也可促进机体大脑发育，并具有抗抑郁的作用。（文章详见--IMMUNOL CELL BIOL：早期运动对机体肠道微生物群有何好处？）
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