断奶导致年轻女性乳房退化？与乳腺癌有哪些关联？

每年的10月份是国际乳腺癌关注月，不断提醒着人们加强对乳腺癌的关注与重视，望能促进国际化乳腺癌相关的研究及防治工作。2015年一项百万人群入组的乳腺癌基因变异率研究报告指出，我国乳腺癌已经超过肺癌，位列中国女性恶性肿瘤新发病例首位，每年新发病例大约为30万例，其中易感基因致病变异发生率达到0.38%，中位高发年龄为48岁-50岁，相比于欧美发达国家来说提前了将近10年左右^【1】。“及早预防、及早发现、及早治疗”是乳腺癌防治工作的关键所在，也是国际乳腺癌关注月最初设立的核心宗旨。

乳腺癌的产生主要与女性体内的雌激素和孕激素分泌过高有关，长期精神紧张或情绪亢奋都会诱发乳腺癌。其中还有一种特殊的乳腺癌是女性妊娠后10年内诊断出来的，称为产后乳腺癌（PPBC）。根据PPBC的啮齿类动物模型显示，产后断奶引发的乳房退化可能是导致年轻产妇乳腺癌发病率升高和预后不良的潜在因素。

近日，NPJ Breast Cancer上发表了一篇文章^【2】《Characterization of weaning-induced breast involution in women: implications for young women's breast cancer》，研究纳入112名健康妇女，统计了在产前、哺乳期、断奶后的三个阶段的乳房退化特征，包含乳腺小叶构成、乳蛋白表达、上皮细胞死亡、CD45+免疫细胞浸润程度、淋巴管生成、淋巴功能和COX-2表达。结果表明，断奶会迅速导致哺乳时扩增的乳房小叶消失，形成COX-2上调的创伤愈合样微环境，形成短暂的窗口以支持恶性肿瘤的产生、生长与恶性转移，可采用非甾体抗炎药（NSAID）来预防，以降低产后乳腺癌的潜在发生风险。

断奶后0.5个月乳腺小叶减少，断奶后3月个恢复到妊娠前的状态

乳腺小叶的病理学评估主要基于腺泡的数量和上皮细胞形态，分成1型(1 - 15个腺泡/小叶)、2型(6-50个腺泡/小叶)、3型(超过50个腺泡/小叶)和4型(小叶有分泌形态)。未妊娠的腺体中，小叶亚型是1型和2型，缺乏分泌形态。在泌乳的腺体中，主要的小叶亚型是3型和4型（4型占主导）。分析发现，在断奶后0.5个月，4型小叶急剧减少50%，3型和2型小叶增加；在断奶后1个月和2个月，3型和4型小叶进一步减少；到断奶后3个月，乳腺组织结构与未妊娠时的结构非常相似，无统计学差异(图1a、b)。哺乳期间，腺体小叶存在病例的异质性，可能受总泌乳时间和/或专属护理时间的影响。

泌乳过程中，所有小叶亚型中的亲脂素表达均升高，断奶后0.5个月则急剧降低

乳腺小叶只是衡量泌乳功能和乳房退化的一个指标。研究又继续检测了乳汁分泌必不可少的蛋白质—亲脂素，发现其在未妊娠的人群中表达接近于零，在泌乳期间表达最高(图2a)。在断奶0.5个月时，其表达降低了70%(图2a)，所有小叶亚型的亲脂素（绿色）和β-酪蛋白（红色）染色也均减少，在断奶后2个月恢复到接近无妊娠的水平(图2a, P < 0.02)。4型小叶中亲脂素的表达水平最高(下图b)。

断奶后0.5个月创口愈合微环境

在啮齿动物中，断奶引起的乳腺退化的一个显著特征是免疫细胞浸润增加，包括髓系和淋巴系细胞。为了确定人类是否会在乳腺退化中产生炎症，故对CD45进行染色以捕获免疫细胞浸润成程度。研究发现，未妊娠的妇女有中等水平的CD45+免疫侵润，哺乳时减少。断奶后0.5月CD45表达增加了3倍，发生炎症反应。但在断奶后1个月CD45表达降低到无妊娠水平的程度，炎症基本消失(下图a)。在所有小叶亚型中也有同样的现象，从断奶到断奶后1个月则是腺体退化最明显的时期，而探究哺乳过程中CD45+细胞的位置还需要进一步的基底膜染色研究。

除此之外，文中也探讨了上皮细胞死亡在乳腺小叶退化中的作用。研究发现，在断奶0.5个月后所有小叶亚型的TUNEL+上皮细胞数量较高，而在断奶1个月后TUNEL阳性细胞数量急剧下降(下图d, P < 0.0001)，表明乳腺退化的两个特征分别是CD45+免疫细胞浸润和TUNEL+上皮细胞死亡。

在断奶导致的乳房退化早期，淋巴管密度和功能增加

过往研究表明淋巴密度的增加与PPBC的转移风险相关，故作者对淋巴管特异性内皮细胞表面标记物D2-40进行染色观察。文中发现断奶后1个月，D2-40+血管/mm2数量最高。从D2-40染色的单细胞数量来看，单个D2-40 +细胞在断奶0.5个月时达到峰值(下图b)，断奶后1个月，单个的D2-40 +细胞下降到与哺乳期的水平。而关于淋巴功能方面研究发现，在断奶后的0.5个月所有淋巴管均有扩张(下图c)。随着断奶时间的延长，小叶周围淋巴管扩张的百分比有所下降，在断奶后3个月恢复到无妊娠的水平(下图c)。这些数据表明淋巴管通过组织引流，在退化过程中发挥积极作用，乳腺淋巴管中细胞碎片的存在进一步支持了这一结论。

COX-2是一个非甾体抗炎药的靶点，在啮齿动物研究中已经证实其与断奶引发的乳腺淋巴管生成有关。实验中也发现在断奶后0.5个月存在大量COX-2阳性小叶，断奶1个月后COX-2+小叶的百分比最高可达93%，之后稳步下降，在断奶6-12个月达到30%(下图e)。由此可见，COX-2在介导乳腺淋巴管生成方面具有潜在作用，断奶后的一个月内最为明显。

综上所述，本次研究证实断奶导致的乳房退化会增加产后乳腺癌的发生风险，而COX-2抑制剂可能是预防短期高风险（1-3个月）的一种安全且有效的药物。最后也呼吁所有的女性人群时刻关爱自己的乳房健康，保持心情舒畅，定期体检，多吃蛋白质含量高的食物，加强锻炼提高免疫力。如果真的厄运降临也不要过度惊慌，早发现、早诊断、早治疗永远都是乳腺癌防治中最至关重要的一环。

参考文献：

【1】Wang N, Ding H, Liu C, Li X, Wei L, Yu J, Liu M, Ying M, Gao W, Jiang H, Wang Y. A novel recurrent CHEK2 Y390C mutation identified in high-risk Chinese breast cancer patients impairs its activity and is associated with increased breast cancer risk. Oncogene. 2015 Oct 1;34(40):5198-205. doi: 10.1038/onc.2014.443. Epub 2015 Jan 26. PMID: 25619829.

【2】Jindal S, Narasimhan J, Borges VF, Schedin P. Characterization of weaning-induced breast involution in women: implications for young women's breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2020 Oct 16;6:55. doi: 10.1038/s41523-020-00196-3. PMID: 33083533; PMCID: PMC7568540.