范磊教授：结外NK/T细胞淋巴瘤基础与治疗新近进展概览
2017-12-12 杜心怡; 范磊 ioncology
结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的一种少见亚型，约占所有淋巴瘤的1%左右，与EB病毒（EBV）感染密切相关。该病主要好发于东亚、中/南美洲地区，欧洲、北美国家少见。
基础研究篇
Wei Zhang等人运用靶向高通量测序和Sanger测序的方法回顾性研究了127例EBV+T/NK细胞淋巴增生性疾病（EBV+T/NK-LPDs）的成人病例，其中包括19例ENKTCL。研究者共筛选出35个可能的致病性基因异常。这35个基因异常共被检测到62次（93％为错义突变），涉及47个病人中的59个基因。ENKTCL中的突变频率5/19（26％）。EBV+T/NK-LPDs中最常被检测到的突变是UNC13D、PRF1、LYST和ITK，所有的突变都是杂合子或半合子突变。ENKTCL主要以单基因突变为主，双/三基因协同突变的现象极少发生。该研究发现影响淋巴细胞毒性遗传缺陷在成人EBV+T/NK-LPDs普遍存在，表明这类疾病谱可能在一定程度上是生物的连续过程，而不是完全分散的疾病实体（大会摘要号：4002）。
Zhiyuan Zhou等利用比较蛋白质组学方法检测16对ENKTCL患者和正常对照血清样本，鉴定出109种上调和82种下调的差异表达蛋白，其中选定PTX3和S100A9作为候选生物标志物以进行进一步验证。ENKTCL患者较正常对照具有更高的血清水平PTX3和S100A9，具有一定的鉴别诊断价值，进一步分析发现治疗敏感的ENKTCL患者治疗PTX3和S100A9显着降低，而在难治的患者中并未观察到显着的改变，提示血清PTX3及S100A9可作为NKTCL诊断和治疗反应评估潜在的生物标志物（大会摘要号：2804）。
治疗篇
治疗方面，Hua Wang等开展一项II期单中心临床试验评估GEP方案（吉西他滨1gmg/m2 D1和D8；依托泊苷 100mg/m2 D1-3；PEG-ASP 2500单位/m2 D1）在初诊ENKTCL患者中的疗效及安全性（NCT02705508）。其中IE/IIE期患者接受4个周期的诱导化疗获得完全缓解、部分缓解或病情稳定后继以累及野放疗（IFRT剂量为50-56Gy）。IIIE/IVE期患者则予6个周期GEP方案化疗。目前已入组20位初诊ENKTCL患者（I 和 II期患者n = 17，占85%），20例患者单用化疗的CR率为100％。15例局限性病变患者经过2个周期的GEP方案后即获得CR。2例IIIE/IVE期患者接受2个疗程化疗后获得CR，1例于4个疗程后获得CR。最常见的非血液学不良反应（AEs）为乏力，14例（n=15）患者证实有纤维蛋白原减少，其中大部分为1/2级，不伴出血或其他不良事件的发生。该研究初步结果显示GEP方案化疗治疗初诊ENKTCL患者是有效且可耐受的，而远期疗效仍需要通过进一步随访加以观察（大会摘要号：2787）。
目前对于复发难治（R/R）ENKTCL尚无推荐治疗，本次会议多项研究聚焦于此类极具挑战性的临床难题开展研究，试图寻求突破。其中Jie Ji等人为提高高危及R/R淋巴瘤患者从自体造血干细胞移植（ASCT）中的疗效，开展了一项II期临床试验来评估ChiCGB（西达本胺、克拉屈滨、吉西他滨、白消安及地塞米松）作为预处理方案在43名高危和R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）（n=19），T和NK/ T（T&NK）细胞淋巴瘤（n = 20）和霍奇金淋巴瘤（HL，n = 4）患者中的有效性和安全性，其中包括13例IV期ENKTCL。结果提示T&NK/T淋巴瘤组的EFS和OS 分别为73.7% 和78.8%，ENKTCL患者中12例在末次随访中仍维持CR状态并存活，在ASCT之前有活动性病变的患者表现出较差的EFS（80.9％ VS 53.3％）。研究表明对于R / R或高风险淋巴瘤患者，在ASCT之前将ChiCGB联合用药作为预处理方案安全有效（大会摘要号：3288）。
西达本胺已被CFDA批准用于R/R外周T细胞淋巴瘤（PTCL），但其在R/R ENKTCL中的有效性和安全性及最佳给药方案尚不清楚。本次会议Gao Yan等人进行一项前瞻性II期临床试验（NCT 2878278）评估两种剂量的西达本胺单药治疗（西达本胺30mg BIW或每日（QD）10mg至少持续六周）对R/R-ENKTCL的临床反应和毒性。本研究纳入15例以门冬酰胺酶为基础的化疗或ASCT失败的R/R ENKTCL患者，其中12名患者可评价疗效，3名患者治疗时间不到6周仍在治疗中。结果显示ORR为50.0％，CR率为33.3％。 30mg组有3例患者获得CR，10mg组有1例CR，治疗反应的中位时间为5.9周；中位随访时间3.7个月，四名CR患者超过6.9个月仍处于无病生存状态。在所有对治疗有反应的患者中治疗过程中的血清EBV-DNA载量均下降或稳定。结果显示西达本胺作为单一药物治疗R/R ENKTCL有效，治疗过程中并未发生临床EBV再激活，但两种给药方案之间的治疗反应差异结论尚难确定，需要进一步加以验证（大会摘要号：2797）。
靶向药物方面，Brentuximab vedotin（BV），它是靶向CD30的抗体-药物耦合药物，Silvia Park 等进行了一项BV用于R/R CD30阳性NHL的多中心、二期临床试验（NCT02280785）旨在探索了BV在除ALCL以外的CD30阳性NHL作为挽救性治疗的治疗效果。共纳入33例患者，其中包括7例ENKTCL。结果显示入组的ENKTCL患者1例获得CR， 1例获得PR，总治疗反应率为29%（2/7）， CD30表达的程度在应答者和无应答者之间不显着。研究表明BV在R/R CD30阳性NHL（非ALCL）患者中可能具有显着的抗肿瘤活性和安全性，并可与化疗药物联合用作挽救性治疗。Nurulhuda Mustafa等人发现R/R ENKTCL患者几乎都表现CD38，并且CD38高表达是PFS的不良预后因素。在这项研究中，研究者在10个ENKTCL细胞系中研究了Daratumumab（抗CD38单抗）潜在的细胞毒作用和作用机制。结果提示Daratumumab能够以CD38依赖性方式及剂量依赖性方式诱导ADCC、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和补体依赖的细胞毒性（CDC）作用。研究者还发现全反式维甲酸（ATRA）可以显着上调CD38表达，并且在NKTCL CD38Hi细胞系Daratumumab和门酰胺酶具有协同作用。该研究提示在临床中Daratumumab是治疗ENKTCL的潜在药物（大会摘要号：4077）。
Won Seog Kim等人设计了一项全球二期开放性研究（NCT01948180）探索自体EBV特异性T细胞（CMD-003）在治疗侵袭性ENKTCL方面的安全性和有效性。本研究使用EBV肽刺激以产生体外扩增的EBV特异性T细胞，目前已有11例复发/难治性ENKTCL患者入组并接受CMD-003治疗。在基线有可评估病灶并接受CMD-003的8名患者中，2名患者由于疾病进展早期退组。在预定的可评估疾病人群中，ORR为50％（3/6），疾病控制率为67％（4/6）。通过测量全血和血浆PCR来监测外周血EBV DNA，在6例患者中发现全血EBV DNA水平随着初次细胞输注而升高，随后随着持续治疗而下降。对于所有11名入组患者，在中位随访10个月时中位总生存（OS）仍未达到（大会摘要号：4073）。
注：研究内容摘自2017年ASH年会关于NK/T细胞淋巴瘤在基础研究和治疗方面的最新进展
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