如何开展新药临床试验：从GCP，SOP到临床试验管理和质量控制

GCP的原则与内容

GCP（Good Clinical Practice），即药物临床试验质量管理规范，它是临床试验过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。其目的是保证药品临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。

一、GCP的发展过程

19世纪末化学制药工业的兴起，开创了化学药品开始用于临床治疗的新纪元。大量新药上市，一方面改善了临床上勿要可用的窘境，但另一方面也出现了很多新的问题。由于对化学药品的不良反应缺乏足够认识，药品在上市前没有经过严格的临床试验研究，药品引起的严重不良反应日渐增多，导致患者死亡的事件明显上升。

1938年美国立法规定药品上市前必须进行临床试验，并成立了FDA对药品进行监督管理。1960年西欧发生的反应停悲剧使世界各国更加重视药物的临床试验及安全性评价；1964年第18界世界医学大会通过《赫尔辛基宣言》，提出要确保受试者的权益和安全；1970～1990年代，世界多个国家颁布实施了GCP，此后，6个国家发起召开了“人用药物注册技术国际协调会议（ICH）”，并制定了一系列技术标准和指导原则，WHO也颁布了《 WHO药品临床试验规范指导原则》。1998年我国首次颁布实施了GCP，并于2003年进行了修订。

二、GCP的宗旨

1、保证试验科学可靠；

2、保证过程标准规范；

3、受试者的权益和安全得到充分保障。

三、GCP的参与构成及职责

GCP的参与者主要包括①申办者，如药品生产企业、药物研究部门（如中科院药物研究所、各省市的药物研究院等）、CRO（即合同研究组织，是一个为新药临床研究服务的中间组织）等：监查员；②药物临床试验机构：试验专业及场地、主要研究者、机构管理人员；③伦理委员会；④国家食品与药品监督管理局（SFDA）；⑤受试者、健康志愿者或患者。

1、申办者职责

申办者是发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监察负责的公司、机构或组织。申办者必须获得临床试验的申请和批文，建议临床试验单位和研究者人选，认可其资格及条件，提供研究者手册。在获得SFDA临床试验批文，伦理委员会同意后开始试验。

申办者与研究者共同设计试验方案、知情同意书、病例报告表，签署双方同意的试验方案及合同；免费提供试验用药；指派合格的监察员，并为研究者所接受；建立临床试验的质量控制和质量保证系统；与研究者共同迅速研究严重不良事件，采取措施保证受试者的安全，并及时向药品监督部门报告，同时向涉及同一药品的临床试验的其他研究者通报不良事件。

申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。申办者应向研究者提供法律上与经济上的担保，但由医疗事故所致者除外。申办者提前终止或暂停一项临床试验必须通知研究者、伦理委员会和国家药品监督管理局，并说明理由。

研究者不遵从已批准的方案或有关法规进行临床试验时，申办者应指出并纠正，如情况严重或坚持不改，则应终止研究者参加临床试验并向药品监督管理部门报告。

监查员是具有有医学或药学背景，经过GCP培训，熟悉临床试验项目，是申办者和研究者之间的主要联系人。监查目的是使受试者权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循方案、GCP和有关法规。

监查员的监查内容主要包括：确定研究者是否符合研究条件和要求；确认试验前受试者是否签署知情同意书；了解试验进度；确认CRF与原始资料一致；确认不良反应是否记录在案；核实试验药物是否按规定供应。

2、研究者职责

主要研究者的资格：在医疗机构中具有相应专业技术职务和行医资格；具有试验方案中要求的专业知识与经验；具有临床试验经验或得到有经验的研究者指导；熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料和文献；有权支配参与该项试验的人员和使用该项试验所需的设备。

主要研究者必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按方案执行。研究者需遵从申办者同意的方案实施试验；方案应获得伦理委员会的批准；研究者及申办者在方案上签字；在未获得伦理委员会及申办者同意，研究者不可随意违反或修改方案，除非有突发影响受试者安全的事件发生。研究者应记录和说明任何违背或修改方案的情况。

在有良好医疗设备、实验室设备、人员配备的医疗机构进行临床试验，该机构具备处理紧急情况的一切设施，以确保受试者的安全。实验室检查结果应准确可靠。应获得所在医疗机构或主管单位的同意，保证在规定时间内完成临床试验。确保有足够数量并符合方案入选标准的受试者进入临床试验。应了解并熟悉试验用药的性质、作用、疗效和安全性。确保试验协作者熟知试验相关信息。

主要研究者负责试验用药：主要研究者可指派专人（药师或护士）监管试验用药；试验药物管理员应详细记录药品接收、分发与返回，这些记录应包括日期、数量、批号及失效期等；试验用药应按药品存储要求保存；研究者应确保试验用药仅用于受试者；应指导受试者用药。

主要研究者应向受试者说明伦理委员会同意的有关临床试验的详细情况，并获得知情同意书。负责作出与临床试验相关的医疗决定，保证受试者出现的不良事件得到适当的治疗。保证受试者安全，及时报告严重不良事件，并采取适当的治疗措施。

研究者应在试验文件上签名，确保数据准确、完整、及时、合法地记录在病历和CRF中。研究者确保CRF中数据准确、完整、清楚和及时，保证CRF的任何信息均有原始资料支持；CRF中的任何改动，均应有日期、签名和解释，研究者应保存试验相关文件至药物上市后5年。

研究者需接受申办者派遣的监视员和稽查员的监查及药品监督部门的稽查和视察，确保临床试验质量。与申办者商定有关临床试验的费用，并在合同中写明。研究者不得向受试者收取试验用药所需的费用。试验完成后，必须写出总结报告，签名并注明日期送申办者。提前终止或暂停一项临床试验必须通知受试者、申办者、伦理委员会和国家药品监督管理局，并阐明理由。

3、伦理委员会职责

伦理委员会要保护受试者的权益，并确保试验的科学性和可靠性；确保临床试验中的受试者的权益生命安全；确保伦理委员会组成和运作无偏见；工作应相对独立，不受任何参与试验者的影响；伦理委员会应有其工作程序，所有会议及其决议应有记录。

伦理委员会组成：至少有5人组成。有不同性别的委员；有从事非医药相关专业的工作者（法律专家）；有来自其他单位的委员；委员中参与临床试验者不投票；非委员专家不投票。

伦理委员会职责应从保障受试者权益的角度严格审议方案：研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验。试验方案是否适当，包括研究目的、受试者及其其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性。受试者入选方法、知情同意书是否完整易懂、获取知情同意书方法是否适当。受试者因参加临床试验而受到损害甚至死亡时，伦理委员会有责任督促相关临床试验机构给予及时有效治疗，并督促申办者提供相应的治疗费用和经济赔偿。对试验方案提出的修正意见进行审核，是否可接受。定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。

伦理委员会应接到申请后尽快开会，审阅讨论、签发书面意见，并附上出席会议委员名单、其专业及本人签名。批文上应附方案号，及审阅文件。伦理委员会意见主要有：同意；不同意；作需要的修正后同意；终止或暂停已批准的试验。

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SOP的制定与落实

标准操作规程（Standard Operation Procedure, SOP）是指统一执行一个特定职责的详细的书面指南。制定SOP的意义在于保证临床试验按GCP规范地实施；统一标准、规范行为、减少误差；明确职责、有序工作、避免误差；数据准确、结果可靠、确保质量。

一、制定SOP的标准操作规程

制定SOP的标准操作规程，即制定SOP的SOP ，包括：①SOP的制定；②SOP的审核和批准；③SOP的颁发；④SOP的培训；⑤SOP的归档与保存；⑥SOP的修订；⑦SOP的撤消；⑧SOP编码原则。

1、SOP的制定

设立SOP编写小组和SOP质量保证小组。SOP编写小组先制定属于临床试验机构管理和临床试验机构办公室职责范围内的SOP。然后，SOP编写小组再制定各专业共同的SOP。最后，SOP编写小组按照专业的设置分成相应的编写小组，分别制定专业特殊的SOP。

2、SOP的审核和批准

审核要点包括：与现行法规特别是《药物临床试验质量管理规范》是否符合；是否按文件系统框架要求编写，编码是否正确；是否切实可行；名词术语是否前后一致；语言是否会引起混淆；相关SOP是否会有冲突；文件是否系统完全。SOP“批准人”必须是临床试验机构负责人，如临床试验机构负责人不是法人，还是应该取得法人的授权。

3、SOP的颁发

SOP文件生效后，机构办公室保留一份原件备案，并加盖红色“临床试验机构办公室”章，临床试验机构办公室按原件涉及范围和所需份数复印、发放至相关部门、所有文件加盖红色“临床试验机构办公室”章。所有SOP的分发和复印，必须按照《临床试验文档管理制度》的要求做好相应记录。所有未盖章的文件，视为非法文件。

4、SOP的培训

主要研究者及所有参与临床试验的人员均须事先接受完整的SOP培训。机构办公室负责对本院各专业从事临床试验相关人员就本SOP进行培训。

5、SOP的归档与保存

机构办公室保留一份完整的SOP原件，并根据文件变更情况随时更新并记录在案。各专业及其他部门只保留与本部门业务相关SOP的复印件。所有的SOP不得随意复印。SOP各版本原版文件由机构档案室归档后永久保存。SOP在整个临床试验进行过程中，须分发到各有关科室并固定存放地点以随时提供参考。SOP的归档与保存参考《临床试验文档管理制度》进行。

6、SOP的修订

以下情况需要对SOP进行修补：①最新法律法规、技术标准、指导原则生效，现有SOP与之不符。②临床试验机构组织管理机构发生重大改变。③仪器设备、技术更新。④操作方式或流程有重大变更。⑤在执行和稽查SOP过程中发现了需要修改的重要问题。

各部门每年定期（一般为1年）对SOP进行总结，提出修订意见，并向机构办公室提出书面申请，经机构办公室主任批准后可组织进行修订。(但仍需编写机构负责人批准后方可实施)。

7、SOP的撤消

经批准撤销的文件，应由机构办公室书面通知使用部门，在分发通知的同时，收回被撤消的文件，使其不得在工作现场出现（中心档案室负责SOP的文档管理）。撤消的旧版本，除机构档案室保留一份存档备查外，其余所有复印件由机构办公室作统一销毁。

8、SOP编码原则

①系统性：统一分类、编码，体现文件的分类方法与层次。

②专属性：文件与编码相对应，一文一码。

③识别性：编码应便于识别文件。

④可追踪性：从编码可追溯到文件演变历史。

⑤发展性：为文件将来的发展和管理手段的改进预留空间。

⑥稳定性：编码系统一旦确定，不得随意变动，防止文件管理混乱。

⑦相关性：使用与文件内容相关的代号。

二、SOP编写的顺序

SOP编写顺序为：

1、编写小组首先应制定的是机构管理的SOP；

2、编写小组其次应制定的各专业共用的SOP；

3、编写小组应分组最后制定的各专业独有的SOP。

三、SOP的分类

1、管理制度类。

机构管理制度类SOP举例如：临床试验运行管理制度；临床试验药物管理制度；仪器设备管理制度；临床试验人员培训管理制度；临床试验文档管理制度；临床试验合同管理制度；临床试验财务管理制度；研究者职责；组织结构图；数据管理制度；质量监督员的职责等。

2、工作程序类：某些临床试验具体工作环节的操作程序。

各专业共用工作程序类SOP是专业临床试验质量保证体系，如临床试验方案设计规范；病例报告表设计规范；知情同意书设计规范；药物临床试验总结报告规范。

各专业共用的SOP有：制定SOP的SOP；受试者知情同意的SOP；原是资料记录的SOP；试验数据记录的SOP；病例报告表记录、修改的SOP；不良事件处理的SOP；严重不良事件处理的SOP；严重不良事件报告SOP；实验室检测的SOP；实验室质量控制的SOP；对各临床试验专业质量控制SOP；报送伦理委员会批准的SOP；受试者招募的SOP；安排受试者体检与随访的SOP；基本项目检查的SOP；标本采集SOP；设盲和紧急揭盲SOP；研究进展报告和安全性报告SOP；处理针刺应急事件的SOP；全面防护性措施SOP；医疗垃圾处理SOP；盲态核查的内容及规范；配合临床试验监查SOP；生物样品采集、运输和接收SOP；受试者转运ICU的SOP；给药的SOP。

各专业共用的急救预案主要包括：过敏性休克急救预案；急性肝功能衰竭急救预案；急性肾功能衰竭急救预案；急性呼吸窘迫综合症急救预案；呼吸衰竭急救预案；急性药物性肝病急救预案；急性药物性肾病急救预案；急性脑中风等。

3、仪器操作类：临床试验过程中使用某项仪器设备的操作程序。

各专业共用仪器操作类SOP有冰箱SOP；呼吸机SOP；心电图仪SOP；血压计SOP；中心负压吸引器SOP；中心供氧装置SOP；心电监护仪SOP等。

各专业特殊的SOP，以心血管专业为例，其特有的SOP有：经颅多谱勒诊断仪SOP；动态心电图监测仪SOP；DSA-SOP；彩色多谱勒超声诊断仪SOP；动态血压监测仪SOP等。其他专业也可根据本专业特点编写特殊的SOP。

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临床试验的组织与实施

一、临床试验的发起及承担机构

临床试验的发起者是申办者，如药品生产企业、药物研究机构、CRO组织。其所应具备的条件是：①获得SFDA药物临床试验批件；②药品检验合格证明书；③药物临床试验方案、CRF表、知情同意书、研究者手册齐全。

承办者是药物临床试验机构。其所应具备的条件是：①机构及下属各专业必须经过SFDA认定通过；②主要研究者必须获得国家GCP培训证书。

二、临床试验的基本程序

临床试验的基本程序主要有五个方面的内容：①申请：由申办者提出；②审核：临床试验机构办公室审核相关资料；③批准：医院伦理委员会审查批准或备案；④协议：申办者与临床试验机构签定协议；⑤启动：召开临床试验启动会，正式启动临床试验。

1、申请

申办者与临床试验机构办公室交流沟通，介绍临床试验的相关情况，确认主要研究者并达成初步意向；主要研究者参加申办者主持的临床试验方案讨论会（如果是多中心的临床试验，由多中心临床试验的组长单位和参与单位的主要研究者参加方案讨论会）；申办者向临床试验机构办公室提交全套申请资料（SFDA药物临床试验批件、药品检验合格证明书、药物临床试验方案、CRF表、知情同意书、研究者手册等，如果是多中心的临床试验，组长单位要向参与单位提供伦理委员会批件的复印件）。

2、审核

临床试验机构办公室对申办者提供的资料进行全面细致的审核，提出修改意见或要求补充相关资料；审核通过后提交医院伦理委员会审查批准或备案。

3、批准

医院伦理委员会召开伦理会议，审查申办者提供的资料，提出审查意见后表决；表决批准后出示伦理批件；多中心临床试验由组长单位出示伦理批件后，可在各分中心伦理备案，分中心伦理委员会同意后出示伦理备案回执。

4、协议

伦理委员会批准或备案后，申办者与临床试验机构（法人或法人代表）签订临床试验协议书；协议书主要内容有：①双方合作方式、目的和内容；②各方承担的责任；③合同履行期限和进度；④合同结束对技术内容的验收标准及方式；⑤试验经费及支付方式、支付时间；⑥知识产权及成果的归宿和分享；⑦违反协议的处理办法；⑧争议的解决办法；⑨合同变更及其他相关事项；⑩合同生效。

5、启动

签订协议书后，即可启动临床试验；可在具体的参与临床试验的专业召开临床试验启动会，申办者向参加临床试验的研究人员详细介绍本临床试验的具体内容与要求，各项SOP等。

三、临床试验的实施细节

1、受试者入组

试验开始后，研究者根据临床试验方案入组受试者。受试者入组前必须签署知情同意书。

2、药物的接收与发放

药物临床试验机构专人负责试验药物的接收与管理，也可由试验主要研究者委派专人负责药物的接收与管理。申办者提交试验药品时要填写记录单，签名并签署日期。机构药品管理人员负责试验药物的发放并填写发放记录单。试验结束后申办者应回收试验剩余药品并进行销毁，有回收记录。

3、与辅助科室的协调

在临床试验开展的过程中，与辅助可是的协调非常重要。辅助科室主要有检验科、放射科、B超室、心电图室等。试验启动前主要研究者就相关检查内容与辅助科室进行沟通；有关检查项目的原始数据资料可溯源且至少在临床试验结束后保存5年。

4、临床试验质量控制

机构QA应熟悉试验相关内容，不定期到相应专业检查临床试验项目的进展过程，并要有详细的记录，发现问题及时与主要研究者沟通并督促其进行整改；申办者监查员在临床试验开展过程中至少有3次（如试验开始不久、进展中期、结束前期）进行监查；稽查，即由申办者聘请熟悉临床试验的专家到参加临床试验的机构进行检查，发现试验机构、试验专业和研究人员在临床试验过程存在的问题，提出相应意见，督促整改；SFDA视察，对正在进行的临床试验进行视察，也可对已结束的试验进行检查等。

5、研究者中期会议

临床试验进行过程中研究者就试验的进展情况和存在的问题进行沟通以决定下一步临床试验。若临床试验实施过程中获知试验药物新信息，或发现试验方案有疏漏、不妥之处，应及时修改；撰写的“试验方案修改说明”应取得研究者和申办者双方同意，并通报各临床试验参与单位；修改后的临床试验方案需经伦理委员会的批准。

6、药物不良反应记录与报告

ADR/ADE发现和记录应包括以下内容：一个描述：相关症状、程度、频率；二个时间：发生时间、持续时间；三个工作：检查、治疗、判断；研究者判断该ADE是否与应用试验药物有关。不良事件的随访包括上次随访以来所发生的任何不良事件；已报告的不良事件的转归与变化。

严重药物不良反应在24小时内报告申办者、伦理委员会、SFDA。最低限度要求包括：①患者信息；②可疑药物名称；③报告来源；④严重且非预期的事件或结果（症状、时间、程度、治疗、转归）；⑤因果关系初步评价；⑥报告人信息

如果临床试验中出现严重药物不良反应，其处理为：紧急破盲，停用试验药物；对患者进行紧急抢救治疗；立即报告SFDA、申办者、伦理委员会。

四、临床试验总结

临床试验结束后召开临床试验总结会。研究者、机构办公室管理人员、申办方代表共同总结试验过程中出现的问题，提出改进办法；对临床试验总结报告提出建议。

1、研究者提交临床试验报告

临床试验结束后主要研究者应提交临床试验总结报告。临床试验总结报告应符合GCP的要求；药物临床试验机构办公室对临床试验总结报告进行审核并提出相应的修改意见；修改后的临床试验总结报告经机构办公室盖章后交申办者。

2、原始资料归档保存

临床试验结束后主要研究者向机构办公室提交临床试验的所有原始数据资料；机构办公室要认真核查原始数据资料是否齐全、完整、准确、客观、真实；机构办公室对已结束的临床试验项目原始资料进行归档保存，保存时间不少于5年。

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临床试验方案、知情同意书、CRF、临床试验总结报告的设计与撰写

一、临床试验方案设计

临床试验方案由研究者或申办者拟订，应符合GCP要求。研究者和申办者均应在已制定的临床试验方案上签名并签署日期。

临床试验设计的基本原则：①代表性：受试者样本符合总体规律；②重复：结果经得起重复验证；③随机：受试者随机分配入组；④对照与盲法：避免条件误差与主观因素。

试验方案的格式包括：①封页：包括题目、申办者和临床试验机构的名称与地址，拟订日期；②正文：GCP要求的23项；③封底：各参与的临床试验机构与主要研究者、申办者的名称与联系方式；④主要参考文献。

临床试验方案设计主要内容（GCP第四章 第十七条）有以下23条：

（一）试验题目：

（二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关得临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；

（三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；

（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；

（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；

（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；

（七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；

（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；

（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储存条件；

（十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；

（十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；

（十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录和分析；

（十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；

（十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；

（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；

（十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；

（十七）数据管理和数据可溯源性的规定；

（十八）临床试验的质量控制和质量保证；

（十九）试验相关的论理学；

（二十）临床试验预期的进度和完成日期；

（二十一）试验结束后随访和医疗措施；

（二十二）各方承担的职责及其他有关规定；

（二十三）参考文献。

二、病例报告表（CRF）设计规范

病例报告表（case report form, CRF）是按药物临床试验方案规定所设计的一种文件，是用以记录每例受试者在临床试验过程中主要临床资料的表格，是研究者记录试验数据的重要载体。每项药物临床试验开始前均应预先按药物临床试验方案设计CRF。设计科学的CRF是保证正确、完整、及时、合法记录试验数据的关键。

CRF符合“科学性”和“易操作性”，并便于使用（填写、监查、稽查）。设计时应考虑以下内容：①临床试验流程；②研究人员的填写；③数据录入和分析；④监查员的审核。

CRF应能收集试验方案要求的用于评价安全性和有效性资料的数据。不应收集与试验方案无关和/或研究无关的数据。凡发现有遗漏或多余的数据应注明理由。为保护受试者的隐私，设计病例报告表时应规定受试者姓名的填写方法，不应填写受试者全名，仅填写名字的拼音首写字母。应有每次随访结束后最后审核页上研究者签名和签署日期的位置。

1、CRF的格式与内容

病例报告表的格式与内容因药物临床试验类别和目标适应症的不同而异，但其基本要求相似。

1）封页：①标题、受试药通用名、研究类型；②页眉：临床研究单位、研究负责人（签名）、填表人、填表日期、研究起止日期、申办单位；③页脚：注明病例报告表一式三联或两联的保存单位（各页同）。

2）填表注意事项

3）试验流程表

4）受试者一般资料 含受试者联系方式

5）受试者入选标准 是否符合纳入标准及不符合任一条排除标准

6）各次临床及实验室检查访视表

7）各次发药及药物回收记录 包括已发放药物标签粘贴处

8）不良事件观察表

9）严重不良事件报告表

10）疗效及不良反应判断总表

11）主要研究者申明、申办单位监查员申明

12）附页 附加说明前述表格中未能记录的内容

13）检查单及其它检查复印件或原件粘贴页

14）封底

2、CRF设计规范

CRF可由临床试验负责单位研究者、申办单位或委托CRO在临床试验开始前设计，并由临床试验各参研单位研究者共同讨论完善。CRF应完整。准确、简明、清晰，填写简便、省时，文字准确、无歧义，计量单位正确、清楚，专业术语规范，填写项目排序及流程图符合逻辑。

CRF应设计自带复印、一式三联（临床试验）或两联（耐受性试验、药代动力学或生物等效性研究）。若临床试验实施中发现CRF有错误、遗漏之处，应及时制定修改页，并通知各中心研究者进行修正、补充。

三、知情同意书设计规范

知情同意（Informed Consent），指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。知情同意书主要内容包括：①研究项目简介；②研究药物简介；③给药方法和观察内容；④受益与风险；⑤权利与义务。

知情同意书设计要求：①书面文字应通俗易懂，不使用过分技术性的语言；②疗效描述时不宜使用过分乐观的表述；③对于风险的表述尽量客观，对不良反应的叙述应尽量完整、详细；④试验的内容和步骤应有较完整的描述。

研究项目简介主要介绍该试验项目的名称、参与研究的单位、国家食品药品监督管理局的批件。研究药物简介主要介绍试验药物名称、对照药物名称、临床药理作用、主要适应症；药品生产厂家名称。用药方法和观察内容主要包括：本研究的临床试验设计方法、受试者的随机分组；试验药和对照药的给药方法、持续时间、检查项目。受益与风险包括：参加本临床试验的受试者所患疾病的治疗益处，免费提供治疗药物；试验药品可能的不良反应对受试者造成的伤害的处理与经济赔偿。权利与义务包括：参与试验完全自愿、随时可退出试验无需理由、不影响受试者的继续治疗、个人资料和观察记录保密；配合医生的治疗工作。知情同意书最后要签名、签署日期：受试者签名并签署日期；研究者签名并签署日期；受试者地址及联系方式。

四、临床试验总结报告的撰写

临床试验总结报告是对药物临床研究过程和结果的总结，其内容是评估拟上市药物有效性和安全性的重要依据，是药品注册所需的重要文件。药物临床试验总结报告应符合《药物临床试验质量管理规范》、《临床研究报告的结构和内容指导原则》和药品注册的要求。临床试验总结报告的主要内容应与试验方案要求一致。临床试验总结报告应保存五年。

下面介绍临床研究总结报告的结构和内容：

1）首篇

⑴标题 含受试药通用名、研究类型

⑵首页 包括研究编号、研究单位（盖章）、研究负责人（签名）、主要研究人员（主要研究者、主要疗效指标观察者）、统计分析负责人、临床研究报告撰写人、研究起止日期、报告日期、原始资料保存地、申请单位（盖章）、及其联系人和联系方式等

⑶摘要 对临床研究摘要介绍，包括文字叙述，重要数据及P值等。

⑷缩略语 临床研究报告中所用缩略语全称

⑸论理学 申明已完成的临床研究严格遵守赫尔辛基宣言的人体医学研究的伦理准则。研究方案及其修订申请均经伦理委员会审核批准，并于附件中提供对受试者介绍的研究信息及知情同意书样本。

2）报告正文

⑴引言 介绍受试药品研发背景及依据，所针对的目标适应症人群、目前治疗方法及效果，本研究实施的合法依据及申办者与临床研究单位。

⑵试验目的

⑶试验设计

a、总体描述 包括受试对象及样本量，设盲方法，程度与理由，对照类型及依据与合法性，随机化分组方法，试验时间及顺序等。

b、研究对象选择 确定合理可行的入选标准，排除标准和剔除标准，中止标准。

c、试验药物的详细信息

列出试验用药名称、剂型、规格、来源、批号、有效期和保存条件；试验用药的用法用量（包括剂量确定依据、给药途径、方式、给药间隔时间等）；对照药选择理由与依据；其他药品使用、禁用及记录要求。

d、随机与盲法

随机化分组方法、随即号码和分组表；盲法操作方式（如何标注瓶签、破盲标签、破盲信封、双模拟技术等），盲底保存，紧急破盲前提条件（如严重不良事件、泄密）和程序，不设盲的合理理由等。

e、观察指标

一般的临床和实验室检查项目及检查时间；特异的有效性和安全性指标和实验室检查项目和检查时间；若采用非常规、非标准的特殊指标，应对其准确性、可靠性和相关性进行必要的说明；测定药物浓度时，说明生物样本采样时间点，研究时和食物、吸烟、饮酒及同时使用其他药物的关系，样本处理和检测方法的方法学确证等。

f、疗效判断标准 应清晰描述

g、安全性评价

说明不良事件数据的获得方法；不良事件与所试药物关系的判断标准。

h、数据质量保证

说明保证观察指标检测结果准确可靠的质控手段，必要时提供质控的有关文件式证明。对各中心采取的质控措施，如培训、中心实验室集中测定，研究者会议、数据核实、监查、稽查等。

i、数据管理与统计分析

数据管理的目的在于把试验数据迅速、完整、无误地纳入报告，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查，用适当的程序保证数据库的保密性，应具有计算机数据库的维护和支持程序。临床试验资料的统计分析过程及其结果的表达必须采用规范的统计学方法。临床试验各阶段均需有生物统计学专业人员参与，并由其拟订统计分析计划。对治疗作用的评价应将可信区间与假设检验的结果一并考虑。所选用统计数据集需加以说明，对于遗漏、未用或多余的资料须加以说明，临床试验的统计报告必须与临床试验总结报告相符。

⑷试验方案修改

试验进行中对方案的任何修改均需说明，并描述更改时间、理由、过程及有无备案，并讨论其对整个研究结果评价的影响。一般修改应在破盲前进行。

⑸研究结果用文字及图表方式描述。

随机进入各组的实际病例数，脱落和剔除的病例及其理由；不同组间的基线特征比较，以确定可比性；对所有疗效评价指标（包括主要和次要终点指标）进行统计分析和临床意义分析，并比较处理组间差异。如有可能，应说明效应产生的时间过程。统计结果的解释应着重考虑其临床意义；有效性。分析数据集包括分析集（ITT）和符合方案集（PP）。

尽可能采用统计表，统计图表示疗效评价结果，统计检验结果应包括有统计意义的检验水准、统计量值和精确的P值，并应注明所使用的统计软件；多中心研究评价疗效时，应考虑中心间存在的差异及其影响；安全性评价应有临床不良事件和实验室指标合理的统计分析，对严重不良事件应详细描述和评价；只要使用过至少一次试验用药者均应列入安全性分析集；对试验用药的所有不良事件均应进行分析，并以图表方式表示；还应分析不良事件与试验用药的关系；并应比较组间差异。

⑹讨论和结论

通过研究报告正文的图表说明、论证和分析，对临床研究的有效性和安全性结果进行总结，讨论并权衡受试药的利益风险。讨论中不简单重复结果，也不引出新的问题。讨论应清晰明确，对其意义和可能的问题应加以评述，阐明对个体患者或针对人群治疗时所获得的利益和需注意的问题以及今后进一步研究的意义。

3）主要参考文献

4）附件

⑴伦理委员会批准件

⑵对受试者介绍的研究信息及知情同意书样本

⑶主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职位及其简历）

⑷临床试验研究方案及方案的修改

⑸病例报告表(CRF)样本

⑹总随机表

⑺试验用药检验报告书及阳性对照药说明书

⑻试验药物包括多个批号时，每个受试者使用的药物批号登记表

⑼生物利用度及药代动力学研究则需附各种生物样本实测数据，受试者个体的药—时曲线

⑽严重不良事件的病例报告

⑾统计分析报告

⑿主要参考文献复印件

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药物临床试验的质量控制

临床试验是新药研究开发过程中的重要一环，而《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice ，GCP）严格执行与否直接影响着人民群众用药的安全性和有效性。随着我国加入世界贸易组织，一方面，许多国外知名制药企业和药物研发机构纷纷入住我国，开展新药的研究与生产；另一方面，我国制药业工业的高速发展，每年都有大量新药上市，从客观上要求大力发展我国的药物临床试验工作。而在我国“十一五”规划中要建设成为创新型国家，无疑会极大地推动我国原创新药的研制，从而使我国的药物临床试验面临着前所未有的大好机遇。但是，我们也要清醒地看到，和先进国家相比，我国的药物临床试验起步晚，规模小，质量控制欠完善，无法适应日益增长的药物临床试验要求[1]。因此，严格按照GCP精神，切实重视和加强药物临床试验的质量控制，对迅速提高新药临床试验水平有着及其重要的作用。现谈谈我对药物临床试验质量控制的认识，抛砖引玉，并期盼同道们指正。

1 药物临床试验质量控制的参与人员

一个规范的、完善的药物临床试验质量控制的参与人员有医疗机构的质控人员、医疗机构伦理委员会成员、项目负责人和研究者等；有申办者，包括监查员；同时也有国家食品与药品监督管理局（SFDA）的专家；以及不直接涉及试验的人员，俗称第三方人员。

2 医疗机构的质量控制（三级质量控制体系）

建立药物临床试验质量保证体系是保证药品安全、有效、质量可控的重要手段。医疗机构为加强药物临床试验的质量管理，大都建立了三级质量控制体系，其组成为药物临床试验机构办公室成员、试验专业负责人和项目负责人及研究者。三级质量控制人员都要具备一定的资质，如接受国家GCP培训、熟悉药物临床试验的方案和具体操作和熟悉机构和相关专业的管理制度及标准操作规程等，必要时可聘请相关专家协助检查。正因为有如此众多质控人员的参与，方能保证高质量的完成临床试验。

2.1药物临床试验机构办公室的质量控制

药物临床试验机构办公室首先要确定在经SFDA认证通过的医疗机构和试验专业进行药物临床试验。其次，要确保医疗机构的医疗设备、实验室设备等运转良好，具备各种与试验有关的检查条件，实验室检查结果应准确可靠。急救药品准备齐全，并在其有效期内。同时要确定该机构具备处理紧急情况的一切设施，以确保是受试者的安全。

在进行临床试验前，药物临床试验机构办公室应要求申办者提供多项资料，如企业法人营业执照、药品生产许可证、研究者手册、药品检验报告、临床试验方案、病例报告表、知情同意书等，进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验的还需提供SFDA的临床试验批件，并对资料进行严格审查。在进行临床试验过程中，药物临床试验机构办公室应根据临床试验的项目和方案建立质量控制的SOP，制订质控内容，定期或不定期的进行检查，以确保临床试验项目的质量。在药物临床试验结束后，要检查药物临床试验是否按试验方案完成试验，是否如实填写病例报告表、资料中的数据是否可以溯源、药品分发、回收等记录是否完备等。医疗机构主要研究者完成的总结报告需经药物临床试验机构办公室或药物临床试验机构办公室聘用的专家审核后方能出具，审核内容有试验方案及统计方案的依从性、结论的可靠性等。

2.2 试验专业的质量控制

试验专业首先要获得SFDA认证通过，其次，试验专业要根据药物临床试验项目建立相应的管理制度如药物临床试验运行制度、药物管理制度、文件管理制度、财务制度等，同时要建立标准操作规程，如受试者知情同意标准操作规程、试验数据记录标准操作规程、病例报告表标准操作规程、不良事件及严重不良事件处理的标准操作规程等。在药物临床试验进行过程中，试验专业要保证项目负责人及研究者严格遵守管理制度和标准操作规程。试验专业还要保证有足够数量的受试者等。

2.3项目负责人及研究者的质量控制

项目负责人要具有相应的资格，如在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格；具有试验方案中要求的专业知识经验；熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料和文献；有权支配与该项试验的人员和使用该项试验所需的设备等。同时，项目负责人在临床试验开始前要对临床试验方案、病例报告表、知情同意书等资料进行严格审查，并对研究者进行一定的培训。在临床试验过程中严格按试验方案进行试验，填写病例报告表时要客观、完整、准确、真实等。

3 申办方的质量控制（监查）

监查往往是由申办者发起的，对研究者所进行的药物临床试验各方面的检查，其目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。监查员是申办者与研究者之间的主要联系人，其人数及访视的次数取决于临床试验的复杂程度和参与试验的医疗机构的数目。监查员应有适当的医学、药学或相关专业学历，并经过必要的训练，熟悉药品管理有关法规，熟悉有关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关的文件。

4 国家食品与药品监督管理局的质量控制（视察）

视察（Inspection），药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其他方面进行官方审阅，视察可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行。在视察时，视察人员应先出示其相关证明文件。

5 不直接涉及试验人员的质量控制（稽查）

稽查(Audit)，指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。稽查包括十个必要步骤[2]：明确试验方案中的关键因素；确定资料来源；准备资料数据收集表；设计稽查；评估来自内部原始资料的数据资料；收集来自试验单位的信息；编辑、编码、制表和分析数据；提出意见建议；准备报告草案；完成最终报告。

6 三级质控、稽查、视察和监查的内容

药物临床试验的质量控制是一个全程化的工作，三级质控、稽查、视察和监查贯穿于临床试验开试验进行中和试验结束后，然在临床试验开试验进行中的三级质控、稽查、视察和监查最为重要，是保证临床试验质量不可缺少的重要部分。三级质控、稽查、视察和监查内容众多，主要有以下十个内容：研究者是否熟悉方案，是否制定了保证依从性的措施，是否按方案要求获得临床试验数据，否依从方案实施各步骤检查；受试者是否签署知情同意书后参加试验；研究者是否具有相应资格及己接受过有关临床试验方案实施的培训；研究者是否了解并熟悉试验药品的性质及安全性，是否建立试验药品管理制度；试验方案要求的检查设备是否运转良好，具有操作记录；随机抽查病例报告表与原始资料进行比较是否一致；病例报告表的填写是否客观、完整、准确、真实；不良事件是否记录完整，受试者不良事件是否能随访及治疗，严重不良事件的报告是否在24小时内及时上报给相关部门；双盲试验的破盲情况，偏态数据的核实及说明；针对可能发生的脱落，如何积极采取措施来控制病例脱落率等。

研究者应记录每一个意见、顾虑及问题，应就问题回答问题，不要涉及问题之外的问题。同时主要研究者在稽查、视察和监查中，应保证有时间回答问题，尽力在稽查、视察和监查中把问题解决，并拒绝不合理的要求，如遇到不合理的要求应及时与申办者联系。

7 三级质控、稽查、视察和监查的结果

按照GCP实施临床试验是每一个研究者义不容辞的责任。若违背GCP就可能会出现：不能提供所需的原始资料；研究者违背试验方案；临床试验涉嫌违规。这都将得到国家法规部门的处理，处理结果可能为：不批准或延迟批准；已批准品种撤消文号；对研究者及申报者加以限制；取消研究者的研究资格。

8 临床试验的数据管理与质量控制[3]

从临床试验数据的收集到数据库的完成，均应符合GCP的规定。应根据受试者的原始观察记录，保证将数据正确、完整、清晰、及时地载入病例报告表。根据病例报告表和统计分析计划书的要求制订数据管理计划。每一份病例报告表数据应采用双份独立输入，并进行人工或计算机逻辑检查，所有错误内容及修改结果应有详细记录并妥善保存。各种疑问及解答的交换应当使用疑问表，疑问表应保存备查。对数据要进行盲态审核，盲态审核中确定每个病例所属分析集、缺失值的处理及离群值的判断等。以上任何决定都需用文件形式记录下来，盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。经盲态审核认为所建立的数据库正确无误后，对数据库进行锁定，数据库锁定后需妥善保存备查。

9 结语

开展药物临床试验，不仅有利于提高临床研究水平，促进合理用药，提高医疗质量，而且对培养提高研究人员的伦理意识和科学精神有极大的促进作用。在质量控制人员的严格监督下，在药物临床试验开始前、进行中和药物临床试验结束后，时刻着眼于药物临床试验的质量控制，就一定能保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，一定能高质量的完成临床试验。这对迅速提高我国药物临床试验水平，对我国医药卫生事业的发展起着重要的作用。