胡大一：中国临床指南与共识存在三大问题

循证医学模式在我国得到广泛推广，对推动我国医疗行为规范化起到了积极作用。近年出现了国内各专业各领域指南与共识的“高产期”，心血管内科领域更是出现了“大跃进”的态势。如何坚持患者利益和公众健康第一的价值观，把国际的先进经验、研究证据和指南与中国的具体医疗实践相结合？如何把指南阐述的针对一个个群体的“共性”推荐作为一般性原则，用于指导医生每天遇到的一个个同一疾病、不同情况的患者的“个性”与“特殊性”？如何透过现象，揭示问题的本质？如何坚守住科学、道德和良心底线？是我们当前面临的重要问题和严峻挑战。

一、盲目照搬照抄美国和欧洲指南的教条主义

2013年美国心脏病学学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）关于血脂异常的指南提出取消血脂干预目标，推荐高强度最大剂量他汀用于动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）二级预防的所有患者。2016年9月欧洲心脏病学学会和欧洲动脉粥样硬化学会发布的新指南，对于极高危患者一方面提出将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降至1.8mmol/L以下，又提出对基线LDL-C为1.8-3.5mmol/L的患者，将LDL-C从基线下降50%；同时提出对于急性冠状动脉综合征（ACS）接受冠状动脉介入的患者要用高强度最大剂量他汀，把LDL-C从基线水平下降50%；还提出只有用至高强度最大剂量他汀后，LDL-C还不能达标的患者才可考虑联合使用依折麦布和PCK9抑制剂。

我们来看一下我国广大ASCVD，包括ACS的患者，如果实现将LDL-C降至1.8mmol/L以下的目标，80%的患者仅需瑞舒伐他汀5-10mg/d；阿托伐他汀10-20mg/d和其他他汀的对等剂量。法国的80%ASCVD患者用的也是这一水平的他汀剂量。美国梅奥医疗中心最常用的他汀剂量也在这一范围。

如果强调把基线LDL-C为1.8-3.5mmol/L的患者LDL-C都下降50%，就意味着每个患者只能用瑞舒伐他汀20mg/d（中国不允许使用40mg/d剂量）和阿托伐他汀80mg/d.

这个剂量在中国患者一不需要，更为重要的是不能耐受。在HPS2-THRIVE研究中，入组了1万多例中国ASCVD患者，结果明确显示，接受中等强度辛伐他汀40mg/d，不仅LDL-C达标率明显高于欧洲患者，而且严重不良反应（肝酶升高超过正常上限3倍、肌病、新发糖尿病等）是欧洲患者的10倍，程度也更为严重。有人说，这是辛伐他汀一个药的问题。那我们回顾一下欧美国家做的IDEAL研究，患者随机分别接受阿托伐他汀80mg和辛伐他汀40mg，接受前者治疗的患者不但预后终点无明显差别，而且不良反应，包括严重不良反应显著增加。所有他汀的不良反应都与剂量相关，是一种“类”效应。

为什么同种剂量他汀在中国和日本患者的不良反应会如此多于重于欧美患者？中日分别做过的他汀药代动力学研究一致揭示，同等剂量的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在中国患者的血液浓度显著高于欧美国家。他汀的作用主要在于其和肝脏相关受体的结合，而它们的不良反应都与血液暴露程度相关。日本没有批准阿托伐他汀80mg ，并且无论在临床试验和临床实践中都坚持使用中偏小的他汀剂量，非常安全有效。匹伐他汀正因为在日本研发，才一直选用2mg/d左右的剂量，才成为至今唯一未发现有新发糖尿病的他汀。我认为关键是剂量的选择，如果剂量盲目增大，匹伐他汀同样可能出现这一不良反应。

ACS和PCI围手术期突击使用高强度最大剂量他汀基于小样本、短时程、观察替代终点的AMYDA系列研究，这根本不是高质量评估预后终点的随机临床研究。更为重要的是我国和东北亚模仿这一系列研究的临床试验，均未看到预后终点改善。积极盲目照搬照抄欧美指南的医生顾虑自己的研究结果阴性，在我国的研究中，将高强度最大剂量他汀用的时间明显长于欧洲研究，仍以失败而告终。而且不少参与研究的医院反映，患者耐受不了阿托伐他汀80mg/d，只好提前退出。因此，刚公布的中国血脂异常防治新指南和新修订的ST段抬高型急性心肌梗死（STAMI）指南都一致不建议在ACS与PCI围手术期短促突击使用高强度最大剂量他汀。可就在中国血脂新指南定稿网上公布，杂志已排版期间，根据欧洲更新指南，又有人提出要修改中国指南，主要提出要修改的正是对ASCVD患者将LDL-C水平从基线降50%，ACS的PCI突击使用高强度最大剂量他汀。这两点其实要改的是一件事，即重提完全不适合中国广大患者的阿托伐他汀80mg/d。这在中国患者除了前述不必要，不安全，而且明显拉高医疗成本。欧美国家阿托伐他汀10mg与80mg同等价格，而中国的阿托伐他汀80mg价格是10mg的8倍。中国指南明确在ASCVD患者，包括ACS接受PCI 患者将LDL-C降至1.8mmol/L以下。

并且众所周知，STAMI后患者有自然出现的LDL-C低谷期，这时再突击使用阿托伐他汀80mg/d显得极为不可思议。

他汀降LDL-C，防治ASCVD的主导地位并无人怀疑。只要能耐受他汀类药物的ASCVD患者应首先用他汀类药物。《国际循环》专刊发文故弄玄虚，提出“捍卫”他汀的主导地位，好像有人反对他汀的主导地位。实际上，这篇文章完全是为某药企发声，它要误导临床医生的是要在每一个患者只有用到某一他汀最大剂量不能耐受或还不达标时，才允许联合用依折麦布等其他降胆固醇药物，这正是上述我强调不合临床实际的欧洲新指南的核心条文。

首先，如果贯彻中国新指南，大多数中国患者用中小剂量他汀即可把LDL-C降至1.8mmol/L以下。如中小剂量不能达到治疗目标，他汀剂量倍增，降LDL-C疗效仅为6%，而联合依折麦布5-10mg，降LDL-C的效果可达到16%-20%。IMPROVE-IT研究就是针对ACS患者，开始就用中等强度他汀联合依折麦布10mg,可将LDL-C降至1.53mmol/L，预后明显优于LDL-C <1.8mmol/L

强调首先用阿托伐他汀80mg/d者，认为RCT研究有80mg阿托伐他汀的证据。实际上，剂量是表面现象。我们要透过现象揭示事物的本质。他汀剂量是科学，更是游戏和陷阱！RCT对比的是阿托伐他汀80mg与10mg（或其对等剂量的普伐他汀40mg）两个极端剂量或阿托伐他汀80mg对比安慰剂，得出的阳性结果。其实质是，只有两个极端剂量的阿托伐他汀能拉开两组降LDL-C的幅度差别，还要回到他汀类药物剂量倍增降LDL-C疗效仅增6%的局限。只有用8倍的剂量才能拉开降LDL-C疗效的差别，体现出强化降LDL-C的预后差别；而在总死亡率已无差别。在IDEAL中，当将阿托伐他汀80mg与辛伐他汀40mg（相当于阿托伐他汀20mg）对比，结果就未能显示减少预后终点，因为两组间降LDL-C的差别不够大，不足以改变预后终点。

一石激起千重浪。2013年底，ACC/AHA指南出台后，仅美国一个国家就先后出现数个不同的血脂指南。国际上也出现了不同反响。ACC/AHA不仅在中国，在美国也是难以落地的指南。欧洲的上一版指南相对较好，但新版指南是最混乱的一部指南。目前，最好的指南有三个：1、中国血脂异常防治指南2016；2、2013年国际动脉粥样硬化学会的血脂指南；3、美国脂质学会的指南。

总之，在我国临床实践中，要坚持中国证据，中国数据，贯彻落实中国指南。⑴ 将LDL-C做为主要血脂干预目标；⑵根据危险分层，将高、中、低危患者的LDL-C分别降至<1.8 、<2.6、和<3.4mmol/L；（3）中国大多数患者（80%）用低中等剂量他汀类药物即可达标；⑷必要时联合用5-10mg依折麦布；⑸混合高脂血症的患者，也可联合使用非诺贝特。

二、商业利益干扰指南与共识的制定与解读

我国在ACS和PCI围手术期突击使用阿托伐他汀80mg，后又改为40mg，本身就是药物生产企业市场部策划的推销药品方案。“序贯疗法”就是企业市场部精心策划的市场口号。在中国指南修订过程中，直至最后一刻，企业都在幕后活动，施加对指南的影响。指南公布后，如何解读落实指南，企业动手很快，很出发出《国际循环》特刊，四处发放，混淆视听。

值得关注的是，企业在用商业利益影响指南时，总是利用ACC/AHA和ESC这些国际有影响力的学术组织的指南条文说事。似乎他们讲的就是圣经，就要照搬照抄。

三、指南不贴近临床，不接地气

指南从模式到格式都是国外舶来品。话说起来都洋腔洋调。什么III类适应证是非适应证；同一个治疗手段，可同时列在IA、 IIa或IIb ，不同医生从不同角度去和患者沟通，IIb的推荐也向患者正面推介。为什么不用中国的表达方式？如明确适应证、相对适应证、效果不明确、非适应证或禁忌证。让广大临床医生一看就懂。

大量临床实践情况指南上没有。越是复杂病例、疑难病例、危重病例，越没有RCT证据，指南上越找不到答案。

而且指南的条文过于刻板，没有给面临不同临床情况的医生留出更多选择余地。例如，I 类抗心律失常药物的致心律失常作用的CAST研究，研究对象是心肌梗死后、左室射血分数下降的室性早搏或非持续性室性心动过速的患者，那么，在心肌梗死后，左室射血分数正常或没有心肌梗死的稳定性心绞痛患者的心律失常（如心房颤动）治疗中能不能使用？没有心力衰竭或心肌梗死的阵发性心房颤动患者，可不可以用一段胺碘酮，控制复发的局面，在胺碘酮毒副作用未发现前，及时更换为莫雷西嗪或普罗帕酮？我听一些专家给医生讲课，完全是刻板念指南的教条，根本不结合临床实践。

指南和共识的制定与解读，一要坚持公益，旗帜鲜明抵制商业利益干扰。二要反对教条主义，不盲目崇拜照搬外国版本，要结合中国的临床实际，要有学术自信和临床实践自信；三要贴近临床，接地气，穿中国鞋，走中国路，为中国的患者服务，圆中国的健康梦。