个案报道：乏特乳头癌复发所致腹痛

引言
       众所周知，放疗后反应性皮炎是在先前接受过放射治疗的部位发生的炎症反应，它可以由多种不同的药物诱发，包括细胞毒性药物如吉西他滨、紫杉烷类以及蒽环类药物等，但我们对该病仍知之甚少。关于培美曲赛诱发放疗后回忆反应性皮炎的病例，早先曾有过2例病例报告，但是所报道的2例患者均未出现广泛的软组织坏死。放疗后的回忆反应最常发生的部位是皮肤，但是也有报道表明它可以累及脑、肺以及胃肠道系统等。放射治疗和发生回忆反应性皮炎的间隔时间，不同病例间差异较大，但回忆反应的发生时间越接近放疗完成，其反应程度也越严重。即使先前的放射治疗没有造成明显的临床毒性表现，患者其后也可能发生放疗后回忆反应性皮炎。我们对放疗后回忆反应性皮炎的病因学尚不清楚。通常来说，它是一种自限性反应，且无远期后遗症。

病例表现
       本例患者为白人女性，49岁，患有IV期肺鳞状细胞癌（临床TNM分级T4N3M1，肺部多发病灶）。患者有吸烟史（20包/年），所行的姑息性化疗方案为卡铂+紫杉醇方案，卡铂的药物浓度-时间曲线下面积为3mg•min/ml，紫杉醇剂量为75mg/m2，两药均在第1、8、15天给药，每28天为一个周期重复一次。为了治疗肿瘤侵犯左侧臂丛神经造成的疼痛和上肢部分麻痹症状，在第2和第3个化疗周期中同时进行了局部放射治疗。在为期2.5周的放射治疗期间，照射总剂量为39戈瑞，分13次照射，同时进行了6次光量子治疗。患者的放疗采用等剂量前后/后前位对穿野照射的适形放射疗法。在放疗期间，患者身上出现了典型的放射性皮炎症状。患者的症状最初表现为干性斑丘疹和瘙痒，在完成放射治疗1周后症状加重，其肩胛中部和左颈部的放射野内出现了红斑和小溃疡，根据美国国立癌症研究院通用毒性标准（NCI-CTC），症状已达3级。局部和全身应用甾体类激素后，患者的急性皮炎反应在3周内得以消除。此后的化疗周期内未再发生任何皮肤问题，经过总共6个化疗周期后患者病情部分缓解。
       三个月后，患者肺部的转移病灶扩大，同时在其右侧肾上腺发现了一个新的肿块，因此我们推荐患者使用二线化疗药物——培美曲赛（力比泰，多靶点抗叶酸制剂，礼来公司）进行治疗。培美曲赛的首剂剂量500mg/m2，给药时患者已完成放疗8个月，同时还给予叶酸、维生素B12以及地塞米松等标准化疗前药物治疗方案。首剂给药后，患者主诉先前放射治疗区内感觉迟钝加重，然而，临床检查却未发现任何皮肤反应表现。3周后给予第二剂培美曲赛，这导致患者在此次给药1 周后先前放射治疗区内出现大面积皮炎，病损仅严格局限于背部放射区内而未侵及前部放射区。通过皮肤活检我们排除了肿瘤直接侵犯皮肤的可能性。因此，患者初步诊断为放疗后回忆反应性皮炎，随即停用培美曲赛。
       在皮炎发生后，我们立即给予患者局部和全身甾体类药物（泼尼松60mg）治疗以及抗生素（阿莫西林）治疗，但在此后的2周内患者仍出现了皮肤以及下方软组织的进行性坏死（见图1），引起了巨大的疼痛感并导致左侧肩关节和左上肢活动受限。我们对患者施行了坏死组织外科清创术和对侧背阔肌肌瓣移植术，同时使用网状皮片移植法对移植肌瓣进行了表面覆盖。此后移植肌瓣发生了坏死，以致必须行二次手术进行切除。我们虽然对患者进行了创面局部的强化治疗，巨大的组织缺损却没有丝毫好转的迹象，相反，继发的组织损害甚至侵及到了肩胛骨（见图2）。由于组织的不断坏死，患者情况进一步恶化，于是我们终止了下一步的化疗措施。化疗药物停药16个月后，患者死于无法控制的局部感染和并发的肺炎。

图1 第2剂培美曲赛给药后3周，先前接受放疗的肩胛区内广泛的皮肤坏死。

图2 培美曲赛给药后约9个月，先前接受放疗的区域发生进行性组织损害侵及肩胛骨。

讨论
       本例病例出现了意料之外的极其严重的放疗后回忆反应性皮炎，并伴有软组织坏死。培美曲赛可能是导致病变发生的原因，因为在患者发生放疗后回忆反应性皮炎时，培美曲赛是唯一的新添药物。已知先前曾有2例类似病例，但其疾病的严重程度均远较本例患者低。第一例患者在接受二线化疗药物——培美曲赛治疗（用于非小细胞肺癌NSCLC治疗）的25年前，曾因患乳腺癌接受过辅助性放疗。另一例为间皮瘤病例，患者在接受21戈瑞放疗后进行了顺铂+培美曲赛化疗方案。的确，较之前述病例，本例患者接受放疗的剂量较高（39戈瑞对21戈瑞），且放疗和培美曲赛暴露的时间间隔较短（8个月对25年）。这也许能解释我们在本例患者中所观察到的严重反应。

结论
       培美曲赛作为非小细胞肺癌的二线化疗药物，特别是对于先前曾接受过放射治疗的患者，其使用频率正在逐渐增高。因此我们确信，医师在应对需要使用培美曲赛治疗的患者时，应对这种严重的治疗并发症提高警惕。在本例病例中，培美曲赛首剂给药后，患者仅有感觉迟钝的轻度不适主诉，但在二次给药后，典型的临床症状充分地展现了出来。为了防止出现新的类似病例，不仅需要对患者进行仔细的体检、同时请有经验的医师对患者进行评估，还要求提高主治医师对于回忆反应性皮炎的认知度。

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