Circulation：突变型KCNJ3/5或可作为治疗慢性心律失常和房颤的新分子靶点
2019-05-04 MedSci MedSci原创
慢性心律失常是一种常见的临床表现。虽然大部分病例都是后天获得的，但针对慢速心律失常家系的遗传分析发现了越来越多的致病基因突变。目前治疗慢速心律失常唯一方法是侵入性手术植入起搏器，因此探寻新的治疗分子靶点对于改善慢性心律失常患者预后和生活质量至关重要。研究人员调查了一个有7位常染色体显性窦房结功能不全、房颤心室反应慢、房室传导阻滞的慢速心律失常患者的家系。为明确致病突变，研究人员进行全外显子测序和全
慢性心律失常是一种常见的临床表现。虽然大部分病例都是后天获得的，但针对慢速心律失常家系的遗传分析发现了越来越多的致病基因突变。目前治疗慢速心律失常唯一方法是侵入性手术植入起搏器，因此探寻新的治疗分子靶点对于改善慢性心律失常患者预后和生活质量至关重要。
研究人员调查了一个有7位常染色体显性窦房结功能不全、房颤心室反应慢、房室传导阻滞的慢速心律失常患者的家系。为明确致病突变，研究人员进行全外显子测序和全基因组连锁分析。在体外对突变相关机制进行研究，并建立一转基因动物模型来确认人类慢性心律失常的表型等。
研究人员发现一个杂合突变，KCNJ3 c.247A>C， p.N83H，是这个家系遗传学慢性心律失常的一个新发原因。KCNJ3编码K+内流通道Kir3.1，与KCNJ5基因编码的Kir3.4结合形成乙酰胆碱激活的K+通道（IKACh 通道），在心房中特异性表达。此外，对一个包含2185位自发性房颤患者的队列测序数据进行分析发现KCNJ3和KCNJ5上存在另外5个稀有突变，提示KCNJ3和KCNJ5可能都与心律失常的发生有关。细胞实验表明KCNJ3 p.N83H突变通过增加基础电流使IKACh 通道发生获得性功能改变，即使是在缺乏m2毒蕈碱型受体刺激的情况下。研究人员建立了在心房中特异性表达突变型人KCNJ3的转基因斑马鱼模型，发现选择性阻滞IKACh 通道NIP151会抑制电流的增加，增强慢性心律失常表型。
IKACh 通道与慢性心律失常和房颤的发生相关，IKACh 通道的选择性阻滞剂NIP151可有效抑制突变型IKACh 通道（KCNJ3 p.N83H）。因此，IKACh 通道或可作为携带IKACh 通道功能获得性突变的慢性心律失常患者的药物靶点。
原始出处：
Noriaki Yamada，et al.Mutant KCNJ3 and KCNJ5 Potassium Channels as Novel Molecular Targets in Bradyarrhythmias and Atrial Fibrillation. Circulation. 30 Apr 2019. https：//doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036761
本文系梅斯医学（MedSci）原创编译，转载需授权！
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#突变型#
32
#新分子#
35