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中性粒细胞低于正常值,还能开始用氯氮平吗?

2016-10-25 作者:医脉通   来源:医脉通 我要评论0
Tags: 氯氮平  良性中性粒细胞减少  BEN  
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据估计,35-40%的精神分裂症患者需考虑使用氯氮平;然而,目前氯氮平在适应证内的使用仍明显不足。除了体重增加、镇静、便秘等问题外,另一个重要原因在于,医生及患者对该药引发中性粒细胞缺乏的风险心存忌惮。


事实上,氯氮平治疗期间发生严重中性粒细胞缺乏的比例低于1%[1];即便发生粒细胞减少,也不像很多人想象得那样致命:近期一项澳大利亚研究显示,1993-2001年间该国的141例氯氮平所致中性粒细胞缺乏患者中,仅有4例死亡[2]。鉴于这一死亡率如此之低,作者直接指出,早期监测和停药不太可能对预防死亡病例起到很大的作用。不过他们也计算出,如果没有现行的监测制度,每年可能会发生28例中性粒细胞缺乏个案。


另一方面,部分人群天生中性粒细胞即低于一般人群,即种族性良性中性粒细胞缺少(BEN)。这一现象可能与基因多态性有关,常见于棕黑色皮肤的人群,但其他人种也可能出现。按照一般标准,其数值可能已落入粒细胞减少的范围,但这些人一般状况良好,发生粒细胞缺乏及感染的风险似乎并不高于其他人。那么问题来了:这些患者能否使用氯氮平?


一项10月11日发表于J Clin Psychiatry的研究中,美国马里兰大学医学院的Charles M. Richardson博士等试图探讨以下课题:氯氮平是否能安全地应用于良性中性粒细胞减少的精神科患者。简言之,本项单中心回顾性研究纳入了2001-2014年间一所精神科医院26名患者的治疗记录,其平均年龄为34岁(20-56岁),男性19人(73%);19人为非裔美国人,7人为白人。这些在氯氮平治疗前即存在良性中性粒细胞减少的患者因治疗需要而使用了氯氮平,平均剂量为456mg(50–900mg)。研究主要观察了使用氯氮平前后患者中性粒细胞绝对计数(ANC)的变化,中位采集时间为治疗后364天。


根据既往标准,轻度和中度粒细胞减少的定义为ANC<2.0×10^9/L和<1.5×10^9/L;2015年10月,FDA指南对上述指标进行了更新,轻度和中度粒细胞减少的新定义为ANC<1.5×10^9/L和<1×10^9/L。本项研究中,重度中性粒细胞减少(即中性粒细胞缺乏)的定义为ANC<0.5×10^9/L。


主要发现


治疗前后中性粒细胞的变化(Richardson CM, et al. 2016


▲ 受试者中,治疗后最低ANC的平均值与治疗前无显著差异(1.5 vs.1.4, P=0.22),治疗后的总体平均ANC显著高于治疗前(2.63 vs.2.13, P<0.001);


▲ 研究中未出现严重中性粒细胞减少个案(< 0.5),也无患者因ANC下降到指南中所不能接受的程度而停药;


▲ 氯氮平治疗后,患者存在轻度中性粒细胞减少(< 2.0)的比例较治疗前显著下降(16.0% vs.31.4%,P<0.001),中度中性粒细胞减少呈现类似的趋势(2.1% vs.13.3%,P<0.001)。


治疗应答方面,26名患者中有14人病情改善出院,8名患者仍在医院接受氯氮平治疗。另外4名患者中,1人转往综合医院,1人因为拒绝实验室检查而中断治疗,2人由于血小板减少而停药。这两名患者中,1人在治疗前即存在血小板减少,医生决定停用氯氮平;另1人在治疗前血小板正常,治疗后降至93×10^3/μL,停用氯氮平后改善,但停用氯氮平4个月后,其血小板数量仍未回到基线值。


另外,临床医师有权基于自身对治疗形势的判断使用氯氮平,即针对特定个体使用个性化的中性粒细胞监测指标。研究中,有7名患者停止使用了个性化的指标,而换用针对一般人群的标准;换言之,这些患者已回归“大部队”。


本项研究中,26名良性中性粒细胞减少个体(其中大部分为种族性中性粒细胞减少[BEN])可以安全地使用氯氮平;换言之,治疗前的氯氮平水平并不能预测氯氮平治疗后严重中性粒细胞减少的风险。作者支持FDA新近对相关指标的修改,并希望此举可增加患者使用氯氮平这一可能改变命运的药物的机会。


附:启动氯氮平治疗的七个步骤



文献索引:Richardson CM, et al. Evaluation of the Safety of Clozapine Use in Patients With Benign Neutropenia. J Clin Psychiatry. 2016 Oct 11. doi: 10.4088/JCP.15m10315. [Epub ahead of print]


参考文献:

[1] Munro J, O’Sullivan D, Andrews C, et al. Active monitoring of 12,760 clozapine recipients in the UK and Ireland: beyond pharmacovigilance. Br J Psychiatry. 1999;175(6):576–580. doi:10.192/bjp.175.6.576 PubMed

[2] Drew L. Clozapine and agranulocytosis: reassessing the risks. Australas Psychiatry. 2013;21(4):335–337. doi:10.17/103985621349190 PubMed



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