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2011 DDW之胃肠胰神经内分泌肿瘤

2011-7-29 作者:袁耀宗 刘晶晶   来源:中国医学论坛报 我要评论0

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  胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)是一组源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤,较为罕见,占全部恶性肿瘤的比例不到1%。根据肿瘤所分泌的物质是否引起典型临床症状,可将其分为有功能性和无功能性两类。在GEP-NET中,最常见是类癌,其发生率约为2.5/10万,占全部胃肠胰神经内分泌肿瘤的50%。在过去30年内,NET患者急剧增多,但超过60%的患者在发现时都已是晚期。在本次美国消化疾病周(DDW)上,GEP-NET是一个新的讨论热点,很多研究均对此有所涉及。

  哪些因素影响GEP-NET患者生存率?

  近年来,NET的发生呈现出逐年增多的趋势,但是,人们对胃肠神经内分泌肿瘤(GI-NET)相关特点的研究尚很欠缺。

  有学者对1793例在1995-2005年期间确诊为GI-NET的退伍军人进行了一项回顾性队列研究。

  患者平均年龄为62.6岁,男性与女性的比例为24:1。9%患者的肿瘤原发部位位于胃(9%),10%位于十二指肠,24%位于小肠,19%位于结肠,38%位于直肠。

  根据肿瘤是否发生转移进行如下分期:未发生转移(62%)、局部转移(17%)、远处转移(13%)及无法进行分期者(9%)。肿瘤原发于胃的患者其 5年生存率为56%,原发于十二指肠者为66%,原发于小肠者为52%,原发于结肠者为67%,原发于直肠者为84%。

  患者5年生存率降低的危险因素主要包括年龄增加[危险比(HR)为1.05]、未婚(HR=1.41)、肿瘤原发是位于胃(与原发部位为直肠者相比,位于胃的HR为2.26,位于十二指肠的HR为1.70,位于小肠的HR为1.85,位于结肠的HR为HR=1.83)、肿瘤分期晚(与未发生转移的相比,局部转移的HR为1.15,远处转移的HR为2.38,无法进行分期的HR为1.67)、早年间诊断(与在1995-1999年期间诊断的相比,诊断于2000-2004年期间的HR为0.70,诊断于2005-2009年期间的HR为0.43)。

  因此,GI-NET患者生存率降低主要与年龄增加、未婚、肿瘤的原发部位、晚期肿瘤及诊断的年份较早有关。相对于其他部位的NET,直肠NET患者的生存期较长。

  多数伴肠系膜粘连形成的中肠NET患者需要接受外科干预

  中肠(空肠、回肠、阑尾和右半结肠)NET的特征是可以分泌一些激素及一些其他的介质,继而引起类癌综合征。此外,这些激素与相关介质还与肠系膜纤维化或粘连形成有关,肠系膜粘连形成可引起相关临床症状,患者还有继发于肠系膜动脉/静脉栓塞形成的症状。

  为评估伴有肠系膜粘连形成的中肠NET患者的发病率与死亡率,有学者对107例确诊为伴有肠系膜粘连形成的中肠NET患者(其中99例患者有完整的临床资料)进行了一项回顾性研究。

  结果显示,在这些患者中,61例(62%)患者存在临床症状,且均由梗阻或缺血所引起。68例(69%)患者曾接受过外科手术治疗。在曾接受原发肿瘤切除术的48例患者中,有31例患者表现为梗阻症状。

  6例(6%)患者表现为肠系膜上静脉栓塞,需要长期接受抗凝治疗。2例患者存在短肠综合征,5例需要接受长期全静脉内营养治疗。

  在研究期间,有36例(65%)患者死亡。患者总体中位生存期为96个月。有症状患者的中位生存期为81个月。接受过原发肿瘤切除术的患者的中位生存期为144个月,而那些未接受过手术治疗患者的中位生存期仅为75个月。

  在治疗方面,大部分伴有肠系膜粘连形成的中肠NET患者需要接受外科手术干预,对于伴有肠系膜血管栓塞的患者,则需要进行长期的抗凝治疗。

  由于有症状患者的中位生存期较无症状患者短,因此,需要对这些患者进行综合性的治疗,以控制病情的进展。

  如何诊断转移性GEP-NET的原发病灶?

  针对转移性GEP-NET的原发病灶的定位诊断对其治疗和预后有着至关重要的作用。

  为评估胶囊内镜(CE)、双气囊小肠镜(DBE)、超声内镜(EUS)、奥曲肽扫描(OS)和正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)诊断转移性 GEP-NET原发灶的价值,有学者对39例经活检穿刺确诊的转移性GEP-NET患者进行了回顾性研究。患者平均58岁,男女比例为14:11。

  研究者最终通过CE、DBE及EUS的联合应用发现了30例患者的原发灶。CE、DBE、EUS及OS诊断的敏感性分别为60%、73%、77%和59%,特异性分别为71%、60%、75%和67%。

  因此,对发现转移性GEP-NET的原发灶,CE、DBE和EUS这3种方法,尤其是在它们同时应用时,有着较高的诊断价值。相对于这3种检查手段,OS的敏感性则较低,而PET-CT的诊断价值还有待于研究。

  对于小肠NET患者推荐内镜下评估来确定最佳治疗方式

  小肠是胃肠道NET最多发的部位。从1973年开始,小肠NET(SI-NET)的发病率以每年3.8%的速度递增。

  有学者对615例经组织病理学确诊的SI-NET患者进行了双气囊小肠镜、胶囊内镜等检查,并发现了23例SI-NET。这些患者平均61岁,男女比例为13:10。10例患者肿瘤位于十二指肠,13例位于小肠其他部位。

  13例位于小肠其他部位NET患者的最初病理诊断均为回肠NET,其中1例在回肠切除术后1年内复发,复发部位为空肠。这些患者的主要表现为小肠出血(9/23例)、胶囊内镜检查结果异常(4/23例)、十二指肠结节性改变(6/23例)及类癌综合征(4/23例)。

  十二指肠NET一般局限于黏膜下层,可采用内镜下黏膜切除术(EMR)进行治疗,其成功率高达90%。一般采用外科手术或奥曲肽治疗回肠NET,疗效也较好。

  因此,推荐对所有的SI-NET患者进行内镜下评估,以确定病灶的具体部位,这有助于为这些患者选择最佳的治疗方式。

  90钇栓塞治疗不能使转移性NET患者获益

  目前,欧美国家对伴有肝转移的NET患者常采用90钇栓塞治疗。

  有学者对110例在2004-2010年期间接受过90钇栓塞治疗的肝转移性NET患者进行回顾性调查研究。这些患者年龄的中位数为64岁,生存期中位数为18.5个月。最常见的原发部位依次为小肠(52%)、胰腺(21%)和肺支气管系统(11%)。

  在接受90钇栓塞治疗的患者中,有40例患者存在肝外转移;有109例患者同时接受生长抑素类似物治疗。

  生存期分析结果显示,引起生存期缩短的因素主要包括年龄>65岁(P=0.036),接受过单次90钇栓塞治疗(P=0.037),细胞周期相关蛋白Ki-67指数升高(P=0.0061)。

  因此,90钇栓塞治疗对伴有肝转移的NET患者并非是最佳的治疗方式,相反,还可能导致患者生存期缩短。  

  治疗伴有肝转移的GEP-NET单纯肝动脉栓塞法和化疗栓塞法疗效相似

  GEP-NET患者出现肝转移是疾病预后不良的一种表现。虽然外科手术是最佳的治疗方式,但因疾病已扩散,在一般情况下,无法实施外科手术。而全身性化疗疗效也较为局限。

  相关研究结果显示,目前较有前景的治疗方法有肝动脉化疗栓塞法和单纯肝动脉栓塞法。

  有研究者进行一项前瞻性的研究,比较肝动脉化疗栓塞法和单纯肝动脉栓塞法治疗在2年无进展生存率、总生存率、肿瘤反应(形态学和生物学)及治疗安全性方面的差异。

  在纳入的26例伴有肝转移的类癌患者中(年龄中位数为58岁),12例接受肝动脉化疗栓塞法治疗(化疗药物为阿霉素50 mg/m2),14例接受单纯的肝动脉栓塞法治疗。在这些患者中,23例接受两个疗程的治疗,时间间隔为3个月。

  结果显示,两组患者的临床表现相似,随访期中位数为16.9个月。化疗栓塞组的1年和2年无进展生存率分别为90%和38%,单纯肝动脉栓塞组分别为92%和44%,无统计学差异。

  无进展生存率降低主要与患者尿5-羟基吲哚乙酸水平和血清嗜铬粒蛋白A水平升高相关。肝动脉化疗栓塞法组患者的1年和2年总生存率为92%和82%,而单纯肝动脉栓塞组患者的1年和2年总生存率均为100%,无统计学差异。

  两组在肿瘤稳定性和毒性分级均无显著差异。化疗栓塞法和单纯肝动脉栓塞法均可使95%患者的病情得到较好控制,两组3级毒性反应发生率相似(分别为21%和14%)。

  因此,对于伴有肝转移的GEP-NET患者,肝动脉化疗栓塞法并不优于单纯肝动脉栓塞法。



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