PNAS:预测皮肤癌风险新方法!依赖于紫外线敏感的“超热点”

2019-11-19 佚名 生物探索

紫外线辐射是造成皮肤癌的主要原因,筛选超热点将使测量一个人过去的紫外线暴露更加容易,可能会提供一种预测人的皮肤癌风险的新方法。

耶鲁大学科学家的一项新研究报告说,在人类基因组中发现了“超热点”,该位点对太阳光中的紫外线辐射(UV)的敏感度与平均水平相比高达170倍。

紫外线辐射是造成皮肤癌的主要原因,筛选超热点将使测量一个人过去的紫外线暴露更加容易,可能会提供一种预测人的皮肤癌风险的新方法。该研究发表在《PNAS》上。

这种超热点被称为“环丁烷嘧啶二聚体(CPD)超热点”,是由紫外线引起的DNA损伤类型,可被视为吸引有害辐射的“靶心”,最常见于负责皮肤和头发颜色的人类黑素细胞,大约包含2,000多个这样的位点。

“我们曾认为导致癌症的DNA损伤和突变是罕见且随机的,” 该研究的领导者、耶鲁大学癌症研究中心的科学家Douglas Brash说。“但我们的研究表明,至少对于皮肤癌来说,基因组中有特定的靶标正在等待被紫外线辐射击中。”



AdductSeq方法,用于在整个基因组中以单碱基分辨率定量CPD

为了找到它们,研究人员设计了一种标记CPD位点的方法AdductSeq,并使用高通量DNA测序在整个基因组中定位标记。他们还开发了一套统计方法,用于量化单个位点相对于基因组平均值的CPD过量表达。

在晒伤的UVB暴露水平下,每个超热点都会在多达1%的黑素细胞中获得CPD。

在紫外线照射下,超热点获得CPD的频率比基因组平均频率高170倍,它们位于基因附近的特定位置,是紫外线辐射损害细胞的直接途径。正如先前所认为的那样,一个人会实时地、经历紫外线辐射引起的特定细胞生长畸变,而不是随机、不可预测地,并且也不会在数周或数年后经历畸变。

Brash说,进化并没有消除这些不利因素,这可能暗示细胞利用超热点来感知其环境。超热点的存在表明,由致癌物(紫外线或其他辐射)引起的突变也不是完全随机的,黑色素瘤中与基因调控相关的突变在CPD超热点的发生频率是其他地方的20,000倍。

这项研究同时还提出了评估皮肤癌风险的新方法。评估皮肤癌风险最重要的因素是先前的紫外线照射,但是医生目前缺乏客观的测量方法,通常依靠患者对以前晒伤的记忆。研究人员表示,如果医生可以采集少量皮肤样本并检查超热点,那么他们可以真实地了解这些部位先前晒伤后的DNA损伤情况,并对患者的接触史和皮肤癌风险有更好的了解,以便在可以治愈的情况下及早发现皮肤癌。

原始出处:

Sanjay Premi et al, Genomic sites hypersensitive to ultraviolet radiation, Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI: 10.1073/pnas.1907860116.

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